新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓一般治療
一、治療
PPHN的治療包括人工呼吸機(jī)高通氣、堿性藥物應(yīng)用、血管擴(kuò)張藥應(yīng)用、表面活性物質(zhì)替代、高頻通氣、一氧化氮(NO)吸入及體外膜氧合(ECMO)。高通氣與堿性藥物應(yīng)用都為了使血pH值升高，肺血管擴(kuò)張，但研究顯示兩者的臨床效果是有差異的，高通氣似對氧合改善及預(yù)后更有利。
1.人工呼吸機(jī)治療
(1)高通氣治療：
建議用輕度的高通氣治療，將PaO2維持在大于80mmHg，PaCO2 30～35mmHg。當(dāng)病人經(jīng)12～48h趨于穩(wěn)定后，可將氧飽和度維持在>90%，為盡量減少肺氣壓傷，此時(shí)可允許PaCO2稍升高。
(2)無肺實(shí)質(zhì)性疾病：
如病人無明顯肺實(shí)質(zhì)性疾病時(shí)，呼吸頻率可設(shè)置于60～80次/min，吸氣峰壓力25cmH2O左右，呼氣末正壓2～4cmH2O，吸氣時(shí)間0.2～0.4s;呼吸機(jī)流量20～30L/min。
(3)有肺實(shí)質(zhì)性疾病時(shí)：
當(dāng)有肺實(shí)質(zhì)性疾病，可用較低的呼吸機(jī)頻率，較長的吸氣時(shí)間，呼氣末正壓可設(shè)置為4～6cmH2O。如氧合改善不理想時(shí)，可試用高頻呼吸機(jī)治療。
2.糾正酸中毒及堿化血液
可通過高通氣、改善外周循環(huán)及使用碳酸氫鈉方法，使血pH值增高達(dá)7.45～7.55。
3.維持體循環(huán)壓力
(1)維持正常血壓：
當(dāng)有容量丟失或因血管擴(kuò)張藥應(yīng)用后血壓降低時(shí)，可用5%的人血白蛋白、血漿或輸血。
(2)使用正性肌力藥物：
可用多巴胺2～10μg/(kg·min)，及(或)多巴酚丁胺2～10μg/(kg·min)。
4.藥物降低肺動(dòng)脈壓力
PPHN可由肺血管發(fā)育不良、發(fā)育不全或功能性適應(yīng)不良所致，藥物治療目的是使肺血管平滑肌舒張、血管擴(kuò)張，但不同病因所致的PPHN對藥物有不同的反應(yīng)。擴(kuò)血管藥物往往不能選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈，其臨床療效常有限。NO吸入的開展使ECMO的應(yīng)用減少，病人住院時(shí)間減少，但對總死亡率下降還不夠明顯。NO吸入需投入的費(fèi)用也是應(yīng)考慮的問題。因此，有必要對在這個(gè)“NO時(shí)代”被遺忘的藥物治療做重新考慮。可試用：
(1)硫酸鎂：
能拮抗Ca2 進(jìn)入平滑肌細(xì)胞;影響前列腺素的代謝;抑制兒茶酚胺的釋放;降低平滑肌對縮血管藥物的反應(yīng)。硫酸鎂劑量：負(fù)荷量為200mg/kg，20min靜脈滴入;維持量為20～150mg/(kg·h)，持續(xù)靜脈滴注，可連續(xù)應(yīng)用1～3天，但需監(jiān)測血鈣和血壓。有效血鎂濃度為3.5～5.5mmol/L。
(2)妥拉唑林：
1～2mg/kg靜脈注射，10min注完;維持量為0.2～2mg/(kg·h)。因妥拉唑林有胃腸道出血、體循環(huán)低血壓等不良反應(yīng)，已較少用于PPHN。
(3)前列腺素與依前列醇(前列環(huán)素)：
PPHN病人在前毛細(xì)血管存在前列環(huán)素合成酶缺乏，依前列醇(前列環(huán)素)能增加牽張引起的肺表面活性物質(zhì)的分泌;在低氧時(shí)，依前列醇(PGI2)對降低肺血管阻力尤其重要;近年來證實(shí)氣管內(nèi)應(yīng)用依前列醇(PGI2)能選擇性降低肺血管阻力;依前列醇(PGI2)與磷酸二酯酶5抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。臨床應(yīng)用：
①前列腺素E1：常用維持量為0.01～0.4μg/(kg·min)。
②依前列醇(前列環(huán)素)：開始劑量為0.02μg/(kg·min)，在4～12h內(nèi)逐漸增加到 0.06μg/(kg·min)，并維持;可用3～4天。
(4)肺表面活性物質(zhì)：
成功的PPHN治療取決于呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)保持肺的最佳擴(kuò)張狀態(tài)。低肺容量引起間質(zhì)的牽力下降，繼而肺泡萎陷，F(xiàn)RC下降;而肺泡過度擴(kuò)張引起肺泡血管受壓。因均一的肺擴(kuò)張，合適的V/Q對PPHN的治療關(guān)系密切，肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用能使肺泡均一擴(kuò)張，肺血管阻力下降而顯示其療效。
(5)磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase inhibitor)：
NO引起的肺血管擴(kuò)張?jiān)诤艽蟪潭壬先Q于可溶性cGMP的增加。抑制鳥苷酸環(huán)化酶活性可阻斷NO供體的作用，提示該途徑對NO發(fā)揮作用很重要。CGMP通過特異性磷酸二酯酶(PDE5)滅活。雙嘧達(dá)莫(潘生丁)為磷酸二酯酶5抑制劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能降低肺血管阻力35%。扎普司特(敏喘寧)霧化吸入能顯示選擇性肺血管擴(kuò)張作用。PDE5與吸入NO有協(xié)同作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：吸入NO 6ppm加上扎普司特可增加肺血流88%。
磷酸二酯酶5抑制劑用于預(yù)防反跳性肺血管痙攣：PPHN在治療撤離時(shí)(尤其是NO應(yīng)用停止后)可出現(xiàn)反跳性肺血管痙攣及肺動(dòng)脈高壓，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓增加40%，使用磷酸二酯酶5抑制劑可顯著減少反跳。該治療方法的臨床應(yīng)用前景有待進(jìn)一步觀察。
5.保持患兒鎮(zhèn)靜
(1)嗎啡：
每次0.1～0.3mg/kg或以0.1mg/(kg·h)維持;或用芬太尼3～8μg/(kg·h)維持。
(2)肌松劑：
必要時(shí)用肌松劑如泮庫溴銨(潘可羅寧)每次0.1mg/kg，維持量為0.04～0.1mg/kg，每1～4小時(shí)1次。
6.一氧化氮吸入(Inhaled Nitric Oxide，iNO)
一氧化氮(nitric oxide，NO)是血管平滑肌張力的主要調(diào)節(jié)因子，已證實(shí)它就是內(nèi)皮衍生舒張因子(EDRF)。NO通過與鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素組分結(jié)合，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP產(chǎn)生增加，后者可能通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣激活的機(jī)制，使血管平滑肌舒張。當(dāng)NO以氣體形式經(jīng)呼吸道吸入后，能舒張肺血管平滑肌，而進(jìn)入血液之NO很快被滅活，使體循環(huán)血管不受影響。NO與血紅素鐵有高度親和力，結(jié)合后形成亞硝酰基血紅蛋白(NOHb)，后者被氧化成高鐵血紅蛋白，高鐵血紅蛋白被進(jìn)一步還原成硝酸鹽(nitrate)及亞硝酸鹽(nitrite)，通過尿液、少量通過唾液和腸道排泄。由于NO在血管內(nèi)的快速滅活，它對體循環(huán)不產(chǎn)生作用。這是目前惟一的高度選擇性的肺血管擴(kuò)張藥，與傳統(tǒng)的擴(kuò)血管藥物不同。
在20世紀(jì)90年代初，Roborts和Kinsella分別報(bào)道將NO吸入用于PPHN。患兒在常規(guī)治療包括高氧、高通氣、堿性藥物，提高體循環(huán)壓等措施后低氧血癥仍明顯，或需很高的呼吸機(jī)參數(shù)才能維持時(shí)，可采用NO吸入治療。對PPHN病人早期應(yīng)用NO吸入能使氧合改善，并能持續(xù)24h，使該病需要用體外膜肺(ECMO)的機(jī)會(huì)顯著減少。我們曾對窒息后發(fā)生PPHN的患兒進(jìn)行了NO吸入治療，患兒在吸入NO 5min后血氧飽和度上升達(dá)11%～29%，氧合改善，而心輸出量、心率及血壓無顯著變化;吸入12～24h后氧合指標(biāo)持續(xù)穩(wěn)定。
雖然NO吸入有一定的劑量效應(yīng)關(guān)系，一般在吸入濃度大于80ppm時(shí)效應(yīng)增加不明顯，而相應(yīng)的毒副作用明顯增加。NO吸入的常用濃度為20～80ppm，其確切的劑量需根據(jù)疾病的性質(zhì)，及病人吸入后的反應(yīng)而定。動(dòng)物低氧性肺動(dòng)脈高壓模型觀察，吸入2、4、6、10和20ppm NO時(shí)的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)2ppm NO吸入即有肺動(dòng)脈壓顯著降低。考慮到NO及NO2的潛在毒性作用，應(yīng)盡可能用較小的劑量以達(dá)到臨床所需的目的。臨床對PPHN的常用劑量為20ppm，可在吸入后4h改為6ppm維持，并可以此低濃度維持至24h或數(shù)天至數(shù)十天。對于NO有依賴者，可用較低濃度如1～2ppm維持，最終撤離。
應(yīng)持續(xù)監(jiān)測吸入氣NO和NO2濃度，間歇測定血高鐵血紅蛋白的濃度(可每12小時(shí)測1次)，使其水平不超過7%;早產(chǎn)兒應(yīng)用iNO后應(yīng)密切觀察，注意出血傾向。
盡管沒有統(tǒng)一的NO撤離方式，一般在PPHN患兒血氧改善，右向左分流消失，吸入氧濃度降為0.4～0.45，平均氣道壓力小于10cmH2O時(shí)，可考慮開始撤離NO。在吸入濃度較高時(shí)，可每4小時(shí)降NO 5ppm，而此時(shí)吸入氧濃度不變。在撤離時(shí)要監(jiān)測動(dòng)脈血?dú)狻⑿穆省⒀獕杭把躏柡投取Ｈ绮∪四苣褪埽饾u將NO撤離。在撤離時(shí)，如氧飽和度下降超過10%或其值低于85%，NO應(yīng)再增加5ppm，在30min后可考慮再次撤離。也可在開始吸入濃度即為20ppm，4h后直接降為6ppm，維持至24h再撤離，該方法對多數(shù)PPHN病人也能取得較好的臨床效果。
NO吸入后患兒可即刻出現(xiàn)血氧改善，也可緩慢的變化。一般將氧合指數(shù)在NO吸入后60min下降至少10，或PaO2/FiO2改善>30%，稱為對NO有反應(yīng)。也有將有反應(yīng)能維持24h以上，稱為持續(xù)有效;有效反應(yīng)不能持續(xù)24h，稱為短暫有效;如NO吸入后，氧合指數(shù)下降小于25%或吸入氧濃度下降小于0.1，稱為無效。其反應(yīng)性不同，取決于肺部疾病、心臟功能，及體循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)在病理生理中所起的不同作用。臨床上病人在NO吸入后可出現(xiàn)下列反應(yīng)：①吸入后氧合改善并能持續(xù);②吸入后氧合改善，但不能持續(xù);③吸入后氧合改善并能持續(xù)，但產(chǎn)生對N0吸入的依賴;④吸入后氧合無改善，或者惡化。
吸入NO療效差的可能原因有：①低氧不伴有肺動(dòng)脈高壓;②有先天性心血管畸形而未被發(fā)現(xiàn)，如完全性肺靜脈異位引流、主動(dòng)脈縮窄、肺毛細(xì)血管發(fā)育不良等;③敗血癥引起的心功能不全伴左心房、室及肺靜脈舒張末壓增高;④存在嚴(yán)重的肺實(shí)質(zhì)性疾病，吸入NO有時(shí)反而使氧合惡化;⑤嚴(yán)重肺發(fā)育不良;⑥血管平滑肌反應(yīng)性改變。
7.吸入NO加高頻振蕩通氣治療(HFOV)
理想的NO吸入療效取決于肺泡的有效通氣，高頻振蕩通氣治療能使肺泡充分、均一擴(kuò)張以及能募集更多的擴(kuò)張肺泡，使NO吸入發(fā)揮更好的作用。吸入NO對PPHN的療效，決定于肺部原發(fā)病的性質(zhì)。當(dāng)用常規(guī)呼吸機(jī)加吸入NO或單用HFOV通氣失敗者，聯(lián)合HFOV通氣加NO吸入后療效可顯著提高，尤其對嚴(yán)重肺實(shí)質(zhì)疾病所致的PPHN，因經(jīng)HFOV通氣后肺容量持續(xù)穩(wěn)定，可加強(qiáng)肺嚴(yán)重病變區(qū)域NO的遞送。
8.對抑制PPHN肺血管結(jié)構(gòu)變化的潛在療法
PPHN病人肺血管平滑肌過度增生，肺血管細(xì)胞外間質(zhì)增加，使肺在生后不能進(jìn)行正常的重塑(remodeling)。一些藥物對上述過程有潛在的治療作用。
(1)產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松：能抑制肌化肺泡動(dòng)脈的數(shù)量及中層肌厚度。
(2)長期產(chǎn)前應(yīng)用雌二醇：能抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肺血管中層肌厚度。
(3)產(chǎn)后NO吸入：能防止新的肌化，減少異常的重塑(remodeling)。
(4)絲氨酸彈力酶抑制劑：近來，采用絲氨酸彈力酶抑制劑(M249314，ZD0892)，能逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的嚴(yán)重肺血管疾病。
二、預(yù)后
持續(xù)胎兒循環(huán)病情往往比較嚴(yán)重，重癥患兒除有心力衰竭外，尚有左心衰竭表現(xiàn)，病死率甚至高達(dá)50%。部分患兒有自然緩解趨勢，還有部分患兒治療后病情繼續(xù)惡化，明顯缺氧，最后引起酸中毒死亡。但總的說來大部分患兒的藥物治療的效果還是較滿意的，經(jīng)治療后病程約數(shù)天至半月。關(guān)鍵在于早期診斷、及時(shí)治療，并可用超聲心動(dòng)圖進(jìn)行隨訪及評價(jià)療效。
PPHN的病情估計(jì)及療效評價(jià)常用指標(biāo)：
1.動(dòng)脈血氧合情況
常用動(dòng)脈氧分壓(指動(dòng)脈導(dǎo)管開口后之動(dòng)脈血)來評估PPHN的嚴(yán)重程度，當(dāng)吸入氧濃度為100%而PaO2仍<50mmHg時(shí)，常提示預(yù)后極差。
2.肺泡-動(dòng)脈氧分壓差(A-aDO2)
當(dāng)評估氧合狀態(tài)時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮血氧分壓與給氧的濃度，此時(shí)采用A-aDO2能對氧合的變化及嚴(yán)重程度作定量的判斷。
A-aDO2=(713mmHg×FiO2)-[(PaCO2/0.8) PaO2]。
3.氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)
PPHN病人常接受人工呼吸機(jī)治療，而正壓呼吸確實(shí)對氧合會(huì)產(chǎn)生影響;考慮到此因素，引入了氧合指數(shù)的概念。該評估方法充分考慮了血氧分壓、呼吸機(jī)壓力及吸入氧濃度，實(shí)屬最理想的評估指標(biāo)。但在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)充分考慮到治療措施的規(guī)范與否能極大地影響OI的最終計(jì)算值，例如在不適當(dāng)?shù)貙⒑粑鼨C(jī)壓力調(diào)節(jié)過高，會(huì)出現(xiàn)較高的OI，而實(shí)際上病人此時(shí)并不需如此高的氣道壓力，對此必須引起注意，以免將OI濫用。
OI=FiO2×平均氣道壓×100×PaO2。
4.時(shí)間平衡氧合指數(shù)(time weighted oxygenation index，TWOI)
NO吸入治療是一連續(xù)的過程，單獨(dú)某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的OI尚不能全面反映療效。可采用動(dòng)態(tài)觀測OI的方法，即TWOI。該方法計(jì)算OI的下降值(下降為負(fù)數(shù)，上升為正數(shù))與時(shí)間的積分值，再除以觀測時(shí)間(h)，當(dāng)結(jié)果值為負(fù)數(shù)時(shí)，提示氧合改善，負(fù)值越大，改善越顯著;當(dāng)結(jié)果值為正數(shù)時(shí)，提示氧合惡化。常用治療后氧合指數(shù)(OI)比治療前基礎(chǔ)值下降(負(fù)值)的動(dòng)態(tài)變化與所需的時(shí)間的積分再除以24h得到TWOI數(shù)值。
