無功能垂體腺瘤一般治療
一、治療
同其他垂體腺瘤一樣，無功能腺瘤的治療方法有：外科治療、放射治療和內(nèi)科治療。目前，仍以外科治療為首選，手術(shù)效果不佳或術(shù)后復(fù)發(fā)者可加用放射治療，腫瘤壓迫癥狀不著者可試用內(nèi)科治療，如內(nèi)科治療效果不佳仍應(yīng)采取手術(shù)治療。
1.外科治療
是否采用外科治療常取決于腫瘤的大小及臨床表現(xiàn)。對于壓迫癥狀較明顯且瘤體較大者一般推薦外科治療，成功的手術(shù)可有效地解除因腫瘤占位效應(yīng)而產(chǎn)生的一系列癥狀，而且手術(shù)標(biāo)本可做免疫細(xì)胞化學(xué)等檢查，這對明確診斷具有極為重要的意義。對于無癥狀的微腺瘤則并不推薦手術(shù)治療。一般認(rèn)為，對于存在視野缺損及神經(jīng)癥狀者應(yīng)盡早手術(shù)，以防止視交叉和腦神經(jīng)出現(xiàn)不可逆性損害。目前，多采取經(jīng)蝶術(shù)式，此種術(shù)式約可使90%的病例視野缺損獲得改善，約60%的病例視力可完全恢復(fù)。經(jīng)蝶手術(shù)最主要的并發(fā)癥是垂體功能減退。據(jù)Arafah報道，術(shù)后GH缺乏、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退及性腺功能減退的發(fā)生率分別為85%、35%、46%和65%。顯然，術(shù)后垂體功能減退的發(fā)生率顯著低于術(shù)前，說明經(jīng)蝶手術(shù)在恢復(fù)腺垂體功能方面是有效的。不過，經(jīng)蝶手術(shù)在改善GH 缺乏方面并無很好的效果，原因可能是GH細(xì)胞一經(jīng)損傷就很難恢復(fù)。
2.放射治療
手術(shù)切除不完全或術(shù)后復(fù)發(fā)者可作術(shù)后放射治療。有研究表明，術(shù)后采用放射治療者其復(fù)發(fā)率并不較術(shù)后不予放射治療者低，造成這種結(jié)果的原因可能是病例選擇上的不同。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后放射治療對于提高無功能腺瘤的預(yù)后具有一定的意義。Katznelson等提出，經(jīng)蝶手術(shù)后的第1年內(nèi)應(yīng)每6個月隨訪1次，以后的5年里應(yīng)每年隨訪1次，再以后每2年隨訪1次，每次隨訪應(yīng)做MRI及視野檢查，如有腫瘤生長的證據(jù)應(yīng)立即開始放射治療(或考慮再次經(jīng)蝶手術(shù))。常規(guī)放射治療的總劑量約為45Gy，每天劑量1.8Gy。放射治療主要的副作用為垂體功能減退。據(jù)Snyder等(1986)報道，放射治療4～5年后繼發(fā)性腎上腺、甲狀腺和性腺功能減退的發(fā)生率分別為62%、39%和62%。因此，放射治療后應(yīng)定期測定垂體激素及靶腺激素的水平。
3.內(nèi)科治療
無功能垂體腺瘤的內(nèi)科治療近年取得不少進(jìn)展，但仍然不能令人滿意。目前用以治療的藥物主要有生長抑素類似物和多巴胺增強(qiáng)劑，GnRH激動劑及GnRH拮抗劑也曾試用于臨床，但因效果不佳而未能廣泛應(yīng)用。
(1)奧曲肽：
研究表明，很多無功能垂體腺瘤含有生長抑素受體，這是長效生長抑素類似物奧曲肽治療無功能垂體腺瘤的基礎(chǔ)。Katznelson等(1992年)用奧曲肽治療6例α亞單位腺瘤(100μg/次，皮下注射，2次/d)，結(jié)果3例血清α亞單位水下降，平均下降50%，且其中2例瘤體有縮小。值得注意的是，部分病人瘤體雖有縮小但血清α亞單位水平并無顯著下降，提示奧曲肽具有獨立的抗增生效應(yīng)，這一效應(yīng)不依賴于它對激素分泌的影響。奧曲肽的療效與腫瘤的生長抑素受體密度有關(guān)，生長抑素受體密度越高則療效越好。應(yīng)該承認(rèn)，對大多數(shù)無功能垂體腺瘤來說，奧曲肽并不能使其縮小，但這并不意味著奧曲肽對無功能垂體腺瘤無效，因為如不用奧曲肽治療這些腫瘤將進(jìn)一步增大。對于極少數(shù)起源于GH細(xì)胞的無功能腺瘤(即所謂亞臨床GH細(xì)胞瘤)來說，奧曲肽則具有較好的治療效果。Liuzzi等總結(jié)了文獻(xiàn)中92例用奧曲肽治療無功能垂體腺瘤的報道，其中大多數(shù)腫瘤體積無變化，只有10例(11%)顯示瘤體縮小。極少數(shù)病人在奧曲肽治療后腫瘤反而增大，目前認(rèn)為，這主要是腫瘤的自然病程決定的，生長抑素受體-G蛋白-效應(yīng)器偶聯(lián)異?？赡芤彩窃蛑?，受體-G蛋白-效應(yīng)器耦聯(lián)異常使得奧曲肽不僅不降低瘤細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度，反而使其升高，從而促進(jìn)瘤細(xì)胞的增生。奧曲肽常用的劑量為150～600μg/d，但也有用至1200μg/d的，其療程從數(shù)月到1年。
Bruin等(1992年)用1200μg/d的奧曲肽治療4例無功能腺瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然這些病人的瘤體都沒有縮小但卻有3例的視野缺損得到改善，而這3例中有1例并不能檢出生長抑素受體。這提示，奧曲肽對視網(wǎng)膜、視神經(jīng)可能具有直接的作用。有研究表明，奧曲肽可調(diào)節(jié)腦血管舒張功能，因而能使病人的視野缺損得到改善。
(2)多巴胺激動藥：
有少數(shù)無功能腺瘤起源于PRL細(xì)胞，從理論上說，多巴胺激動藥對這類腫瘤具有較好的療效。事實上，對于絕大多數(shù)起源于促性腺激素細(xì)胞的無功能腺瘤來說，多巴胺激動藥也具有治療作用，因為這類腫瘤中相當(dāng)一部分也含有多巴胺受體。多巴胺激動藥中目前應(yīng)用較廣的是溴隱亭。20世紀(jì)80年代初的早期報道稱，大劑量治療可使絕大多數(shù)無功能腺瘤縮小，平均縮小34%。然而，以后的研究未能證實溴隱亭對無功能腺瘤有如此好的效果。Liuzzi等(1996年)對溴隱亭治療無功能腺瘤的文獻(xiàn)作了研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病人腫瘤體積并無變化，只有約20%的病人瘤體有縮小。應(yīng)該指出的是，即使對于那些治療后腫瘤大小無變化的病人來說溴隱亭實際上也發(fā)揮了抑制腫瘤生長的作用，因為假如沒有使用溴隱亭這些病人的腫瘤將進(jìn)一步增大。溴隱亭的療效與多巴胺受體的數(shù)目有關(guān)，多巴胺受體越多則療效越好。溴隱亭的療效還與療程有關(guān)，但與劑量關(guān)系不大。大劑量溴隱亭(20mg/d甚至更高)并不能提高瘤體縮小的機(jī)會，但療程長者(超過1年)瘤體縮小的比率則增加。溴隱亭也可降低血促性腺激素及其亞單位的水平，這一作用也表現(xiàn)出時間依賴性。溴隱亭還能降低無功能腺瘤患者血PRL水平，同PRL瘤相比溴隱亭對無功能腺瘤的這一作用具有一定的特點：PRL瘤患者血PRL水平下降的同時伴隨著瘤體的顯著縮小，而無功能腺瘤患者少有瘤體的縮小。溴隱亭的給藥方法和不良反應(yīng)同PRL瘤，如病人可以耐受，可較長時間給藥。不過，如治療1年仍然無效則不必繼續(xù)用藥。
既然無功能腺瘤也存在多巴胺受體，何以溴隱亭在縮小瘤體方面不像PRL瘤那樣有效呢？原因可能是無功能腺瘤中具有分泌功能的細(xì)胞很少(常少于5%)，而研究表明，分泌功能強(qiáng)的瘤細(xì)胞其多巴胺受體較多，因此無功能腺瘤中絕大多數(shù)瘤細(xì)胞對溴隱亭是不敏感的，溴隱亭雖然能使少數(shù)具有一定分泌功能的瘤細(xì)胞萎縮，但這并不能使整個腫瘤的體積明顯縮小。其次，據(jù)Lania等(1995)研究，無功能腺瘤和PRL瘤在受體-G蛋白-效應(yīng)器耦聯(lián)方面是不同的，這種耦聯(lián)異常也使得溴隱亭對無功能腺瘤的抑腫瘤生長作用較弱。
溴隱亭治療可明顯改善病人的視覺功能。由于在腫瘤無明顯縮小的病人溴隱亭仍然有改善視野、視力的作用，故有人認(rèn)為溴隱亭可能對視覺功能具有不依賴于其垂體效應(yīng)的作用。
(3)GnRH激動藥：
由于絕大多數(shù)無功能腺瘤起源于促性腺激素細(xì)胞，而促性腺激素細(xì)胞對GnRH的反應(yīng)存在所謂失敏現(xiàn)象，即長期連續(xù)給予GnRH反可抑制促性腺激素細(xì)胞，故從理論上說，長效GnRH激動藥對無功能腺瘤可能具有治療作用。自20世紀(jì)80年代中期以來，有若干學(xué)者將一些長效GnRH激動藥用于無功能腺瘤的治療中?？傮w上說，長效GnRH激動藥只對少數(shù)患者有效，而且相當(dāng)一部分患者在使用長效GnRH激動藥后血促性腺激素水平持續(xù)升高(原因可能是瘤性促性腺激素細(xì)胞某種因內(nèi)在異常而不表現(xiàn)出失敏現(xiàn)象)，加之長效GnRH激動藥價格昂貴，故目前并不推薦使用。
(4)GnRH拮抗藥：
短期使用GnRH拮抗藥可降低無功能腺瘤患者的血促性腺激素和亞單位水平，但長期應(yīng)用效果不佳。McGrath等(1993年)用GnRH拮抗藥Nal GluGnRH治療5例無功能腺瘤，他們每12小時給患者皮下注射5mg，共12個月，結(jié)果用各種精密的技術(shù)都未能證明腫瘤有縮小。故目前不主張用GnRH拮抗藥治療無功能腺瘤。
此外，對于無功能腺瘤伴有的腺垂體功能減退也應(yīng)給予有效的治療，少數(shù)病人合并尿崩癥，亦需給予必要的治療。
二、預(yù)后
垂體無功能瘤較易發(fā)生出血梗死和垂體卒中。
