神經系統遺傳病癥狀診斷
一、癥狀
1.神經系統遺傳病依據遺傳方式，也可分為四大類
(1)單基因遺傳病：是單個基因發生堿基替代、插入、缺失、重復或動態突變引起的疾病，遺傳方式包括常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖隱性、X連鎖顯性和動態突變性遺傳等。臨床常見的單基因遺傳病包括假肥大型肌營養不良、遺傳性脊髓小腦性共濟失調、腓骨肌萎縮癥和肝豆狀核變性等，其中許多疾病是已知的生化異常導致共濟失調，如肝豆狀核變性是13q14.3-q21.1染色體的ATP7B基因突變所致，后者編碼銅轉運ATP酶的β多肽，導致銅代謝性障礙;植烷酸貯積病(Refsum病)是植烷酸-CoA-羥化酶基因突變所致。
(2)多基因遺傳病：是1個以上基因突變的累加效應與環境因素相互作用所致的疾病，癲癇、偏頭痛和腦動脈硬化癥等是常見的神經系統多基因遺傳病。
(3)線粒體遺傳病：由線粒體DNA突變所致，為母系遺傳，包括線粒體肌病、線粒體腦肌病、線粒體腦病等。Holt(1988)首次發現線粒體病患者mtDNA缺失，證實mtDNA突變是人類疾病的重要病因，建立了有別于傳統孟德爾遺傳的線粒體遺傳新概念。
(4)染色體病：由染色體數目或結構異常所致，如唐氏綜合征患者體細胞中多了一個21號染色體。
2.神經系統遺傳病的共同性和特征性癥狀
(1)共同性癥狀和體征：包括智能發育不全、癡呆、行為異常、語言障礙、癇性發作、眼球震顫、不自主運動、共濟失調、行動笨拙、癱瘓、肌張力增高、肌萎縮和感覺異常，以及面容異常、五官畸形、脊柱裂、弓形足、指趾畸形、皮膚毛發異常和肝脾腫大等。
(2)特征性癥狀和體征：如肝豆核變性的K-F環，黑矇性癡呆的眼底櫻桃紅斑，共濟失調毛細血管擴張癥的結合膜毛細血管擴張，結節性硬化癥的面部血管纖維瘤等。
3.神經系統遺傳病的主要臨床表現
(1)智能減退：亦稱為精神發育不全。根據智能減退程度可以分為白癡、癡愚和愚魯3個等級。白癡者智商(IQ)在0～30;癡愚者智商在30～50;愚魯的智商為50～70。若智商在70以上者為低能。
(2)行為異常：是神經系統常見的遺傳病癥狀之一，常與智能減退伴存。表現為興奮、易激惹、煩躁、人格改變等，少數病人可有沖動行為而被誤診為精神病。
(3)言語障礙：神經遺傳病中的言語障礙可由于中樞神經的發育不全而致失語，或由發音器官的協調不能所引起的構音障礙所致。前者表現為聽不懂、不認識、不理解和不能表達。后者講話緩慢無力，發音頓挫、鼻音、吐詞含糊等，具體表現為：
①痙攣性發音困難，如痙攣性截癱和腦癱病者后爆破性構音障礙，如小腦性共濟失調性語言。
②無力性語言，見于咽肌萎縮和無力的肌營養不良者的發音，常見于錐體外系疾病的扭轉痙攣、肌陣攣、舞蹈動作時發出的時高時低的陣發性發音障礙。
(4)不自主運動：是累及錐體外系統的遺傳病的常見癥狀，可表現以肌張力增高、動作減少為特征的震顫;張力降低、動作增多的舞蹈動作;肌張力不規則的手足徐動、扭轉痙攣等;以及節律性肌肉收縮的肌陣攣，如肌陣攣性癲癇，橄欖-腦橋-小腦變性等。
(5)抽搐：是遺傳性神經系統疾病中常見癥狀之一。抽搐類型可為局灶性、全身性，大發作或小發作。常與智能減退并存。如結節硬化、苯丙酮尿癥等。
(6)某些特征體態和其他異常：例如面-肩-肱型肌營養不良癥、強直性肌營養不良癥、黏多糖沉積病的特殊面容;神經纖維瘤病的顱骨缺損，遺傳性共濟失調的眼外肌麻痹，肝豆狀核變性的角膜K-F環，遺傳性小腦性共濟失調的眼球震顫;以及白內障、晶狀體移位、顱骨狹小、脊柱裂、四肢短小、弓形足、痙攣步態等，均有一定的診斷價值。
二、診斷
神經系統遺傳病診斷首先依賴于病史、癥狀、體征及常規輔助檢查等。家譜分析是遺傳病診斷的重要依據，但不是絕對依據，只要有遺傳病的典型臨床癥狀、體征時，即使沒有家族史仍可以做出診斷。做詳細的神經系統檢查做出神經系統受累的定位診斷，同時注意體態檢查，有助于遺傳性疾病的診斷。遺傳學特殊診斷方法，如系譜分析、染色體檢查、DNA和基因產物分析等可為診斷提供重要的證據，成為確診的關鍵。
臨床診斷步驟是：
1.搜集臨床資料
包括發病年齡、性別、獨特的癥狀和體征，如K-F環、眼底櫻桃紅斑和皮膚牛奶咖啡斑(神經纖維瘤病)等。
2.系譜分析
判定是否為遺傳病，并區分為單基因、多基因和線粒體遺傳病，根據有無遺傳早現現象推測是否為動態突變病。
3.常規輔助檢查
包括生化、電生理、影像學和病理等，對診斷及鑒別診斷頗有意義，某些檢查對特定的神經系統遺傳病具有確診價值，如假肥大型肌營養不良的血清肌酸激酶增高，肝豆狀核變性血清銅和銅藍蛋白(CP)水平降低、尿銅排泄增加，遺傳性肌陣攣性癲癇的腦電圖和肌電圖特征，結節性硬化癥、脊髓小腦性共濟失調及橄欖腦橋小腦萎縮的頭部MRI檢查，腓骨肌萎縮癥的神經活檢等。
4.遺傳物質和基因產物檢測
包括染色體數量和結構、DNA分析和基因產物檢測等，可在基因表達水平上確診和預測疾病。常用的檢測方法有：
(1)染色體檢查：檢查染色體數目異常和結構畸變，如染色體多于或少于23對，染色體斷裂后導致缺失、倒位、重復和易位等畸變。主要檢查唐氏綜合征患兒和雙親、精神發育遲滯伴體態異常患者、多次流產的婦女及其丈夫，曾生過先天畸形病兒的雙親等。
(2)基因診斷：主要用于單基因遺傳病，如檢測假肥大型肌營養不良、家族性肌萎縮側索硬化癥等基因突變和連鎖分析，主要采用Southern雜交法、聚合酶鏈反應(PCR)法和限制性酶切片段長度多態性分析(RFLP)等，可直接檢出DNA缺失、重復和點突變，以及是否帶致病基因。被診斷對象包括有癥狀患者、癥狀前患者、隱性遺傳病基因攜帶者和高危胎兒(產前診斷)等。
(3)基因產物檢測：主要應用免疫技術對已知基因產物的遺傳病進行蛋白分析，如假肥大肌營養不良癥患者進行肌肉活檢，用免疫法測定肌細胞膜的抗肌萎縮蛋白(dystrophin)含量，因基因缺陷是通過異常蛋白產物致病，不依賴基因診斷也可確診。
