一、發(fā)病原因

　　TTP為不常見的血栓性疾病。國內(nèi)外均陸續(xù)有報道。女性多見，無明顯種族差異。發(fā)病年齡可以從嬰幼兒至90歲，高峰期在30～37歲，中位數(shù)年齡為35歲。病因未明，尚無特效治療，因此預(yù)后差。目前推測主要是由于小血管病變，可有毒素、藥物過敏、細(xì)菌或病毒感染、自身免疫、膠原性疾病等學(xué)說，但均未能證實(shí)。常見于伴有小血管病變的疾病，如紅斑性狼瘡、多發(fā)性動脈炎、舍格倫綜合征和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。由于小血管病變，微血管的彌漫性病變，使血管內(nèi)溶血促進(jìn)血栓形成。臨床上有時與溶血性尿毒癥綜合征(HUS)不易鑒別。現(xiàn)有作者認(rèn)為TTP與Hus是同一疾病的兩種不同表現(xiàn)，當(dāng)腎臟病變突出時稱HUS，現(xiàn)時中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出時稱TTP，前者多發(fā)于小兒，后者多發(fā)于成人，并將之稱為血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy，TMA)。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　 1.病理改變

TTP屬于微血管病，全身微動脈和毛細(xì)血管均可受累。過度增生的內(nèi)皮細(xì)胞和血小板性微血栓堵塞了血管，這種不完全的堵塞造成紅細(xì)胞在通過微血管時損傷形成碎片細(xì)胞(裂細(xì)胞)。光鏡下微血栓呈顆粒狀，PAS和GIEMSA染色陽性，免疫熒光和電鏡研究均證明這種血栓主要成分是纖維素和血小板，偶爾也能發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體和免疫球蛋白。由于內(nèi)皮細(xì)胞過度增生，導(dǎo)致有些血栓出現(xiàn)在內(nèi)皮下。雖然不像通常的炎癥病理那樣有炎細(xì)胞浸潤，但是受累血管的內(nèi)皮細(xì)胞還是有形態(tài)學(xué)和功能改變。電鏡下這些細(xì)胞腫脹，胞質(zhì)內(nèi)像微管樣的纖維素成分很多。在血小板聚集區(qū)域的內(nèi)皮細(xì)胞包含有大量的胞質(zhì)成分，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面粗糙，線粒體增多，高爾基區(qū)變大，還有大量的溶酶體。血管損傷部位極為廣泛，沒有特異性，但是以腎臟、腦、脾、胰腺、心臟和腎上腺等部位最為常見，尤其是來源于心、腎、腦的內(nèi)皮細(xì)胞更容易被體內(nèi)的TTP血漿損傷。皮膚、牙齦和骨髓活檢可以發(fā)現(xiàn)30%～50%的患者有損傷證據(jù)。最常見的出血部位是受損血管附近，這些地方表現(xiàn)為紫癜，是皮膚活檢的理想部位。雖然胰腺和腎臟出血和栓塞最常見，但是最廣泛的出血經(jīng)常發(fā)生在腦部，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的結(jié)果。

　　2.發(fā)病機(jī)制

　　（1）vWf多聚體異常：

vWf(von Willebrand factor)主要由內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在血小板聚集的起始階段起重要作用。vWF是正常止血過程中必需的成分，在高剪切力血流狀態(tài)時內(nèi)皮細(xì)胞表面、血小板表面受體和vWF多聚體三者之間就會相互作用，導(dǎo)致血小板與內(nèi)皮細(xì)胞黏附。vWF缺乏或分子結(jié)構(gòu)異常會導(dǎo)致一種較常見的遺傳性出血性疾病——血管性血友病(vWD)。另一方面，vWF水平過高會造成慢性內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可導(dǎo)致血栓性疾病。vWF被分泌到血漿后要經(jīng)歷酶解過程，酶切位點(diǎn)是其A2結(jié)構(gòu)域的Tyr842-Met843，執(zhí)行這一酶切作用的是vWF切割蛋白(Vwf cleavage protein，vWFCP)，亦即凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金屬蛋白酶家族成員13(adisintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif 13，ADAMTS13)。vWF多聚體越大，止血活性越強(qiáng)。在復(fù)發(fā)性TTP患者易出現(xiàn)超大分子量的vWF多聚體，在高剪切力情況下與血小板結(jié)合能力要比平時強(qiáng)的多，從而形成廣泛的微血栓。Moake等認(rèn)為超大vWF多聚體的出現(xiàn)可能是由于內(nèi)皮細(xì)胞過度分泌vWF或降解vWF的酶系統(tǒng)缺乏所致，這一推測為后來的研究所證實(shí)。1996年，F(xiàn)urlan和Tsai分別證明在二價金屬離子條件下一種金屬蛋白酶切割vWF，其缺乏可導(dǎo)致超大vWF多聚體形成，這種金屬蛋白酶即vWFCP。以后的研究進(jìn)一步證實(shí)vWFCP結(jié)構(gòu)缺陷與家族性TTP密切相關(guān)，而后天獲得性vWFCP自身抗體則會造成非家族性TTP。TTP患者正常vwf可能不足。另外，內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞還產(chǎn)生可以構(gòu)建比正常血漿中的最大的多聚體還大的多聚體類型，稱為ULvWf(unusually largevWf)。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時，ULvWf釋放人血，ULvWf可與血小板表面受體GPⅡb-Ⅲa結(jié)合并誘導(dǎo)血小板聚集，其效率比正常最大的vwf多聚體還高。正常血漿中存在vwf粘附蛋白酶，但在慢性反復(fù)發(fā)作的TTP患者中，缺乏這種蛋白酶，這與TTP的反復(fù)發(fā)作有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)在急性TTP患者中存在抗VWf粘附蛋白酶的抗體，這可能是導(dǎo)致其缺乏的原因。

　　（2）內(nèi)皮細(xì)胞受損：

內(nèi)皮細(xì)胞損傷被認(rèn)為是TTP發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵的啟動因素，可導(dǎo)致血小板聚集并在腦、腎和其他器官微血管內(nèi)形成血小板血栓。一般來說，正常狀態(tài)下微血管內(nèi)皮是抗凝的。但是一旦被破壞或激活，內(nèi)皮細(xì)胞將喪失抗凝活性而變成促凝物。Hamilton等發(fā)現(xiàn)在暴露于補(bǔ)體復(fù)合物C5b-9幾分鐘內(nèi)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞可釋放內(nèi)皮細(xì)胞微粒(Endothial micropaiticles，EMPs)，在TNFa存在24～48h內(nèi)EMPs可表達(dá)組織因子、結(jié)構(gòu)抗原CD31和CD51，并且體現(xiàn)了促凝活性。Jimenez等發(fā)現(xiàn)TTP患者血漿可誘導(dǎo)腦和腎的EMPs水平增高5倍，促凝活性增高2～3倍，并且使細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)表達(dá)增高3倍，VCAM-1增高13倍，而對照組血漿和ITP患者的血漿則無此作用，表明TTP發(fā)生可能主要與內(nèi)皮細(xì)胞激活有關(guān)。臨床發(fā)現(xiàn)在TTP急性期EMP水平顯著增高，恢復(fù)期時EMP水平與對照組相當(dāng)。因此他們推論從EMP水平及激活標(biāo)記物表達(dá)來看，TTP患者血漿可激活并誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。最近他們以TTP患者的血漿誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)釋放出來的EMP高表達(dá)激活相關(guān)標(biāo)志CD62E和CD54，進(jìn)一步支持內(nèi)皮細(xì)胞激活在TTP發(fā)病學(xué)的作用。促凝物EMP的釋放可能在TTP中有主要作用。EMP可能是一種有前景的判斷TTP甚至其他血栓性疾病激活和內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物。EMP可能觸發(fā)或擴(kuò)大血小板微血栓的形成。對EMP的深入研究有助于深化TTP或血栓性微血管病的認(rèn)識。TTP患者血清可引起體外培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，但其機(jī)制尚未完全明確。內(nèi)皮細(xì)胞受損可能與下列因素有關(guān)；

　　①抗GPIV抗體的作用；CD36(GPIV)存在于血小板、單核細(xì)胞及微血管內(nèi)皮細(xì)胞上，已被證實(shí)TTP患者存在抗GPIV的自身抗體，這些抗體通過與血小板及內(nèi)皮細(xì)胞上的抗原相互作用從而引起血管損害，

　　②氧化物對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用，流體剪切力增高可刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌NO，高濃度的NO對內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用，并可刺激炎癥細(xì)胞釋放IL-1、TNF-a，激活白細(xì)胞，中性粒細(xì)胞釋放的氧自由基可損傷內(nèi)皮細(xì)胞。

　　（3）內(nèi)皮細(xì)胞凋亡：

TTP患者血漿存在某些物質(zhì)，可誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。急性TTP和散發(fā)性TTP患者的血漿可以誘導(dǎo)源于腎、腦、皮膚的原代微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，但不能誘導(dǎo)肺和肝臟的微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡。血漿內(nèi)何種物質(zhì)誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡目前尚不清楚。有報道TTP患者血漿sFas及sFasL水平明顯增高，推測Fas-FasL與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有關(guān)。

　　（4）血小板凝聚蛋白(P37)抑制物功能異常：

TTP血漿中存在血小板凝聚蛋白(P37)，它與血小板CD36(GPIV)相結(jié)合，在不依賴vwf情況下可誘導(dǎo)血小板聚集。在正常人及治愈的TTP患者，P37可被IgG完全抑制，形成P37-IgG復(fù)合物，而在TTP患者，P37抑制物缺乏或存在功能缺陷，以致血小板粘附、聚集、血栓形成。另外，P37可與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，使內(nèi)皮細(xì)胞受損，并能調(diào)節(jié)血小板與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用。

　　（5）PGI2不足：

血管內(nèi)皮細(xì)胞可合成PGI2。正常情況下，PGI2可抑制細(xì)胞因子和切應(yīng)力誘導(dǎo)的血小板粘附及聚集。而TTP患者PGI2水平明顯下降從而導(dǎo)致血小板聚集。TTP患者PGI2分泌不足或血漿中可能存在某些可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PGI2的物質(zhì)，但具體機(jī)制未明。

　　（6）鈣離子依賴的半胱氨酸蛋白酶(caIpain)的作用：

TTP患者血漿中calpain與血小板微粒、血小板表面GPIx及GPⅡbⅢa相結(jié)合，并能降解vwf，降解后的vwf更易與血小板結(jié)合，促進(jìn)血小板聚集。另外，一種非鈣離子依賴的半胱氨酸蛋白酶(cathepsin)也能降解vwf，參與血小板聚集。

　　（7）其他因素：

雌激索分泌過多可能在妊娠婦女的TTP中起一定作用，但目前未能確定。