一、發(fā)病原因
1.X染色體伴性遺傳 這種方式是最多見的類型。患者大多為男性。女性攜帶者由于正常的等位基因抑制了病態(tài)基因的表達(dá)，紅細(xì)胞的異常較少，因而這種家族中只有男性出現(xiàn)貧血，女性攜帶者一般無貧血，但紅細(xì)胞群常呈明顯的雙相性。還有的家族中子代只有女性患病，可能為X連鎖顯性遺傳，因男性不能生存，而無男患者出現(xiàn)。目前在X伴性遺傳方面尚未完全定論。
2.常染色體遺傳 有些家系表現(xiàn)為父子間的垂直遺傳，另有些家族發(fā)現(xiàn)兄弟姐妹之間同患本病，且程度也相同，提示遺傳方式為常染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳。
二、發(fā)病機(jī)制
在紅細(xì)胞的線粒體中，作為卟啉生物合成的第一步，甘氨酸與琥珀酸輔酶A結(jié)合成δ-氨基γ酮戊酸(ALA)。吡哆醇(維生素B6)則在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有生物活性的5-磷酸吡哆醛(PLP)，后者作為ALA合成過程不可缺少的輔酶參與這一反應(yīng)。有證據(jù)表明本病的發(fā)生是由于這一生化過程存在著遺傳缺陷，而各家族的生化缺陷不一定相同。
部分病例提示有ALA合成酶的缺陷。部分病例ALA合成酶活性低下，當(dāng)用吡哆醇治療后該酶的活性恢復(fù)，甚至高于正常。該反應(yīng)類似維生素B6缺乏癥，但患者并無飲食缺乏或代謝缺乏的證據(jù)，且治療劑量需大大超過1.5～2 mg/d的生理需要量，療效常僅為部分有效。近來有報(bào)道在一家族中確認(rèn)了一個(gè)導(dǎo)致氨基酸改變的ALA合成酶基因的點(diǎn)突變。現(xiàn)已明確該基因位于Xp11.2上。這一家族是X連鎖吡哆醇治療有效的鐵粒幼細(xì)胞貧血,在對(duì)其中2例男性患者和1位女性攜帶者進(jìn)行DNA序列分析證明，在核苷酸1215(外顯子8)中鳥嘌呤取代了胞嘧啶，導(dǎo)致在ALA合成酶的氨基酸殘基388中由絲氨酸替代了蘇氨酸，而該殘基靠近與PLP結(jié)合的賴氨酸。在表達(dá)中發(fā)現(xiàn)突變酶的活性較野生型減低，兩患者該酶的衰減相似，提供吡哆醇后酶活性的表達(dá)也相似。這一突變導(dǎo)致了ALA合成酶活性中心的結(jié)構(gòu)改變，在本病中成為一個(gè)基本缺陷。另有報(bào)告一例X連鎖鐵粒幼細(xì)胞貧血者與磷酸甘油激酶異常相關(guān)，該酶基因定位于Xq13，然而限制性DNA酶切反應(yīng)卻未見異常。血紅素的合成不僅依賴于ALA合成酶的活性正常，而且依賴于對(duì)該酶正常地調(diào)節(jié)和輸送至線粒體中。關(guān)于血紅素合成中其他步驟異常的文獻(xiàn)報(bào)道較少，個(gè)別病例紅細(xì)胞內(nèi)游離原卟啉(FEP)的濃度增加，提示血紅素合成酶(即亞鐵螯合酶)有缺陷，但也可能是線粒體內(nèi)鐵沉積所致。少數(shù)患者紅細(xì)胞內(nèi)糞卟啉(FEC)增多而FEP顯著減少，提示糞卟啉氧化酶系統(tǒng)有缺陷，可能為線粒體基因發(fā)生突變。
