一、發病原因
1.X染色體伴性遺傳 這種方式是最多見的類型。患者大多為男性。女性攜帶者由于正常的等位基因抑制了病態基因的表達，紅細胞的異常較少，因而這種家族中只有男性出現貧血，女性攜帶者一般無貧血，但紅細胞群常呈明顯的雙相性。還有的家族中子代只有女性患病，可能為X連鎖顯性遺傳，因男性不能生存，而無男患者出現。目前在X伴性遺傳方面尚未完全定論。
2.常染色體遺傳 有些家系表現為父子間的垂直遺傳，另有些家族發現兄弟姐妹之間同患本病，且程度也相同，提示遺傳方式為常染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳。
二、發病機制
在紅細胞的線粒體中，作為卟啉生物合成的第一步，甘氨酸與琥珀酸輔酶A結合成δ-氨基γ酮戊酸(ALA)。吡哆醇(維生素B6)則在體內轉變成具有生物活性的5-磷酸吡哆醛(PLP)，后者作為ALA合成過程不可缺少的輔酶參與這一反應。有證據表明本病的發生是由于這一生化過程存在著遺傳缺陷，而各家族的生化缺陷不一定相同。
部分病例提示有ALA合成酶的缺陷。部分病例ALA合成酶活性低下，當用吡哆醇治療后該酶的活性恢復，甚至高于正常。該反應類似維生素B6缺乏癥，但患者并無飲食缺乏或代謝缺乏的證據，且治療劑量需大大超過1.5～2 mg/d的生理需要量，療效常僅為部分有效。近來有報道在一家族中確認了一個導致氨基酸改變的ALA合成酶基因的點突變。現已明確該基因位于Xp11.2上。這一家族是X連鎖吡哆醇治療有效的鐵粒幼細胞貧血,在對其中2例男性患者和1位女性攜帶者進行DNA序列分析證明，在核苷酸1215(外顯子8)中鳥嘌呤取代了胞嘧啶，導致在ALA合成酶的氨基酸殘基388中由絲氨酸替代了蘇氨酸，而該殘基靠近與PLP結合的賴氨酸。在表達中發現突變酶的活性較野生型減低，兩患者該酶的衰減相似，提供吡哆醇后酶活性的表達也相似。這一突變導致了ALA合成酶活性中心的結構改變，在本病中成為一個基本缺陷。另有報告一例X連鎖鐵粒幼細胞貧血者與磷酸甘油激酶異常相關，該酶基因定位于Xq13，然而限制性DNA酶切反應卻未見異常。血紅素的合成不僅依賴于ALA合成酶的活性正常，而且依賴于對該酶正常地調節和輸送至線粒體中。關于血紅素合成中其他步驟異常的文獻報道較少，個別病例紅細胞內游離原卟啉(FEP)的濃度增加，提示血紅素合成酶(即亞鐵螯合酶)有缺陷，但也可能是線粒體內鐵沉積所致。少數患者紅細胞內糞卟啉(FEC)增多而FEP顯著減少，提示糞卟啉氧化酶系統有缺陷，可能為線粒體基因發生突變。
