妊娠合并白血病疾病病因
一、發病原因：
闡明白血病的病因有助于預防此致命性疾病，但迄今為止絕大多數白血病的病因未明。白血病的病因比較復雜，多數學者認為是多種致病因素相互作用的結果。
1.放射因素：
電離輻射有致白血病的作用，且與劑量呈正相關。電離輻射引起白血病的方式有3種類型：
①醫源性接觸(如放射性核素檢查或治療以及放射線檢查或治療);
②職業性接觸(如放射科醫務人員、心導管室工作人員等);
③事故性放射損傷等。
我國醫學科學院放射醫學研究所分析我國24個省市、自治區27011名醫用診斷X線工作者和25782名其他醫務工作者在1950～1980年白血病的發病率。放射工作者的發病率是對照組的3.5倍。發病率高峰在從事放射工作后的10～14年。白血病的相對危險度以早期從事X線工作和開始接觸X線時年齡較小為最高。所發生白血病的主要類型為急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)及慢性髓系白血病(CML)。1940年以前美國放射科醫務工作者白血病的死亡率是非放射科醫生的10倍，40年代以后發病逐漸減少，可能與防護措施的加強有關。上海市調查309例兒童白血病，發現母親在懷孕期有X線照射史者，其相對危險度輕度增高;孕前父親X線照射次數增加者，兒童白血病的危險性也增加。文獻報道強直性脊柱炎和宮頸癌患者接受放射治療后，CML的發病率增高，但Linet等學者觀察23493例宮頸癌接受放射治療后，白血病的發病率并未增加。
1945年日本廣島、長崎原子彈爆炸后，幸存者中白血病發病率增高，1947～1948年在該地區就發現了急性髓系白血病(AML)患者，1950～1957年該地區白血病發病率達到高峰，1951年兩地白血病的發病率分別是未受輻射地區的30倍和17倍。距原子彈爆炸中心1000m處，廣島42.9%為中子射線，而長崎96%為γ射線。廣島的白血病發病率高于長崎，這說明中子射線可能有更強的致白血病作用。
白血病的發病率與暴露于放射線下的時間、放射的部位、次數以及劑量有一定的相關性。短期內接受大劑量射線照射，對年輕人具有更大的危險性。單次全身照射或分次照射可使小鼠白血病的發病率高于對照組10倍。
2.病毒因素：
近年來由于分子生物學技術和分子病毒學的迅速發展，病毒因素在白血病發病中的作用顯得越來越重要。C型RNA反轉錄病毒引起雞、鼠、貓等動物白血病已得到證實，然而，迄今為止發現的明確致人類白血病的病毒僅有人T細胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)。HTLV-Ⅰ屬C型RNA病毒，具有傳染性，可引起成人T細胞白血病(a-dult T-cell leukemia，ATL)，在ATL患者血清中可找到抗HTLV-Ⅰ抗體。ATL流行于日本西南部、加勒比海和中非地區。1980年日本首先在電鏡下發現ATL細胞中的病毒顆粒并證實為反轉錄病毒稱為ATLV。美國也從1例患者新鮮血清及2株T細胞樣的白血病細胞系中分離出C型反轉錄病毒，稱之為人類T細胞白血病病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)，以后證實與日本發現的病毒是一致的。HTLV-Ⅰ型病毒基因組是由9032個核苷酸組成，其基因組排列序列依次為：5LTR-gag-pro-pol-env-pX-3LTR。其中，gag和env基因為HTLV-Ⅰ結構基因，gag基因編碼的3種核心蛋白(p19、p24、p15)組成了病毒核衣殼;env編碼病毒薄膜糖蛋白gp46和穿膜糖蛋白p21e，是病毒包膜的特異性蛋白。
HTLV-Ⅰ的發現是對白血病的病毒學說的重要貢獻之一。在發現ATL的地區，有病毒的局部流行，但感染HTLV-Ⅰ者僅1%～2%發生ATL，潛伏期相當長，可能達10～30年。HTLV-Ⅰ傳播途徑尚未完全闡明，橫向傳播途徑有精液傳播、淋巴細胞輸注、輸血、蚊蟲叮咬、使用HTLV-Ⅰ污染后的注射器針頭等。此外也可由母親縱向傳給子代。我國曾毅等調查28個省、市、自治區10012份血清，8份HTLV-Ⅰ陽性，其中3例為日本人，2例為中國臺灣人，2例為日本和中國臺灣人的妻子，1例為經常到外國港口的海員。美國HTLV-Ⅰ血清陽性者多為長期接受血液制品及靜脈用藥者。
自某些類似毛細胞白血病綜合征的患者分離而得到第2種人反轉錄病毒稱HTLV-Ⅱ，它與惡性血液病的因果關系尚不肯定。
3.遺傳因素：
流行病學研究發現，不同種族白血病發病情況有所差異，同時也存在著家族性白血病聚集現象。這些均提示白血病與遺傳可能有關。如單卵孿生子中如一人在10歲以前患白血病，則另一人發生白血病的幾率可達20%。但也有人認為某些相同的致白血病因素的作用不能排除。偶爾在一個家庭中出現2例或更多的同一類型白血病。有些常染色體隱性遺傳性疾病如先天性血管擴張性紅斑病(Bloom綜合征)、Fanconi貧血以及毛細血管擴張共濟失調癥常伴有染色體不穩定性并易發生白血病。其發病率可達0.5%～1%。其他易發生白血病的先天性疾病有先天性愚型(Down綜合征)和X連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)。
4.化學因素：
某些化學物質也可引起白血病，其中有某些治療藥物，特別是化療藥物引起的白血病又被稱為繼發性白血病、藥物治療相關性白血病(medical treatment related leukemia，MTRL)。
1)化療藥物：
烷化劑是比較公認的具有致白血病的藥物，患者通常在接受這類藥物化療后4～6年發病，發病率為6%～12%，所致白血病中以AML多見。丙卡巴肼、亞硝基脲也是較為常見的致白血病化療藥物。而柔紅霉素、阿霉素、平陽霉素、甲氨蝶呤等藥物引起白血病的較為少見。
2)乙亞胺及乙亞胺衍生物：
乙亞胺及乙亞胺衍生物乙雙嗎啉、ICRF-154、ICRF-159是一類治療腫瘤及銀屑病的藥物。其致白血病作用首先是在英國用ICRF-159治療結腸癌和銀屑病被證實的。目前繼發于該藥的白血病已引起普遍重視。葉輝等回顧性收集銀屑病22例，11例服用乙雙嗎啉3～84個月，平均用藥總量為170.82g，其中3例發生急性白血病(M3型2例，M2型1例)，2例發生骨髓增生異常綜合征(MDS)。但到目前為止，乙亞胺及乙亞胺衍生物致白血病的作用機制尚未闡明，王永征等研究發現乙雙嗎啉可使染色體發生畸變，紡錘體斷裂;楊彥平等研究發現乙亞胺對動物有致微核作用，其作用隨劑量的增大而增強。
3)苯等化學制劑：
職業性長期、大量接觸苯常導致骨髓增生減低，有時可進展為白血病。Infante等發現1940～1949年接觸苯的美國工人患各類白血病的危險性是正常人的5倍，而粒系和單核系白血病的危險性是正常人的10倍。苯與甲苯均為重要溶劑，隨著社會的發展，日常生活中的接觸也日漸增多，在全國普查中石油化工區中白血病的發病率相對較高，值得重視。
4)其他：
氯霉素、布他酮(保泰松)、磺胺類等能抑制骨髓的藥物均可誘發繼發性白血病。上海309例兒童白血病，34%有服氯霉素病史。繼發性白血病早期患者常有骨髓增生異常綜合征的表現，細胞遺傳學檢查常顯示5、7、8號染色體異常。國外已禁用氯霉素，國內也對氯霉素的使用進行了限制，目前其致白血病的相關報道已經很少見。此外，臨床上尚有甲氰咪胍(西咪替丁)引起白血病的報道。
二、發病機制：
研究白血病的發病機制可以為白血病的早期發現以及早期阻斷其發生、發展過程提供依據，同時也可以從其發病機制中尋求新的治療對策，目前認為白血病的發生是多階段性的，不同病因引起的白血病的發病機制也不盡相同，通常理化因素先引起單個細胞突變，而后機體遺傳易感性和免疫力低下、病毒感染、染色體畸變等激活了癌基因，并使部分癌基因失活及抗凋亡基因過度表達等，最終導致突變細胞凋亡受阻，進而惡性增殖。現將研究較為深入的一些機制分述如下。
1.白血病前期細胞和白血病干細胞：
急性白血病細胞的生長特征是幼稚階段的造血細胞呈克隆性增生，惡變克隆無限制地復制、增殖，但轉化所處的階段不全一致。有些AML的惡變細胞來自未分化的干細胞。此時，粒系、單核系、紅系和巨核細胞系均有與白血病細胞一致的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)同工酶。而在其他AML則僅粒系和(或)單核系呈克隆性增生，提示惡變始自粒-單核細胞階段。ALL時，髓系細胞多無惡性標志，提示ALL細胞至少不是來源于最早期的造血干細胞，而是來自于部分分化的造血祖細胞。
在對AML細胞免疫表型分析研究中發現有的AML細胞表達一系以上的細胞抗原，說明AML起源于具有多向分化潛能的干細胞。白血病干細胞中由于所累及的與轉化或進展相關的基因不同，表現為具有不同分化特點的各亞型AML。然而有學者發現急性早幼粒細胞白血病(APL)特征性遺傳學改變t(15;17)(q22;q21)所形成的PML-RARα融合基因并不存在于CD34 CD38-中，而是存在于較為成熟的造血定向組細胞階段的CD34 CD38 細胞中。這說明APL發生過程中，最早期的造血干細胞并未累及，這是AML惡性轉化機制的特例。PML/RARα是APL發病的關鍵分子基礎。重癥聯合免疫缺陷小鼠(SCID)白血病起始細胞(SL-IC)是最原始的白血病干細胞，將SL-IC接種到NOD/SCID小鼠體內，小鼠可發生AML，大約2%細胞仍保持CD34 CD38- 特征，SL-IC至少擴增了30倍。而大部分AML細胞為CD34 CD38 CD33 細胞，表明SL-IC具有分化潛能。SL-IC可產生AML-CFU形成細胞、CD34 CD38 及相對分化的白血病細胞。雖然SL-IC分化能力有限，但其否定了以往認為AML細胞分化完全阻滯的觀點。
在絕大多數情況下，白血病患者正常紅系、髓系和巨核細胞的造血受抑制是由于白血病細胞過度增殖所致。但對于少數骨髓增生低下的急性白血病患者而言，上述理由不足以解釋正常造血受抑這種現象;這部分患者體內異常的細胞或體液免疫很可能是正常造血受抑的發生機制。總之，白血病患者骨髓內仍有正常造血干細胞，有效的化療可最大限度地減輕腫瘤負荷，從而使正常造血干細胞增殖與分化的受抑得以解除，并逐漸恢復正常造血。
2.染色體異常在白血病發病機制中的作用：
20世紀70年代以來，用細胞遺傳學方法發現許多染色體異常與白血病的某一亞型有關，隨著分子生物學技術在血液學中的廣泛應用，使得進一步從分子水平探討白血病發病機制成為可能。迄今為止，雖然正常造血細胞惡性轉變的確切原因及機制尚未完全闡明，但大量研究證實了一些腫瘤反復出現高度一致的染色體異常，其染色體斷裂點涉及到先前已知的或新的原癌基因，從而肯定了染色體異常在腫瘤發生機制中占有重要地位。染色體的異常表現為核型異常、染色體數目或結構異常，結構異常包括易位、倒位和缺失，如AML亞型急性粒-單細胞白血病伴嗜酸細胞增多(M4Eo)的特征性異常核型為16號染色體倒位inv(16)。CML的特征性細胞遺傳學變化是9號染色體和22號染色體之間的易位，即t(9;22)(q341;q11)。幾乎所有的B系淋巴細胞白血病與染色體易位有關。例如，c-myc基因與免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因的易位，如t(7;14)、t(8;2)、t(8;22)易位。由于c-myc轉錄調節蛋白高水平或異常增高，使得B細胞生長失控。此外，位于染色體11q23處的基因MLL是染色體易位和缺失容易累及的區域。與MLL發生易位的染色體區帶達30多種，較多見的包括AFXl(xq13)、AF1p(1p32)、AFlq(1q21)、AF6(6q27)、AF10(10p12)和AFl7(17q21)，這些基因或參與編碼新型轉錄因子，或本身具有不同細胞因子的共同序列，或包含了涉及轉錄抑制或激活的結構域相關的氨基片段，在與11q23的MLL基因易位后，各自的正常功能被改變，是引起白血病發生的主要原因之一。
染色體數目改變是白血病的另一重要遺傳學異常，例如ALL中此種異常占40%～70%。染色體數目異常致白血病的機制目前尚不清楚，可能機制有：①某些隱性基因表達，導致細胞生長分化調節失控;②具有原癌基因潛能的基因異常表達;③某種基因的過度表達致細胞異常增殖分化。
3.細胞癌基因和抑癌基因在白血病發生中的作用：
細胞原癌基因在生理情況下參與調節人體細胞的生長、發育。在病理情況下，原癌基因可以通過基因擴增、染色體易位、插入及點突變等途徑被激活轉變成癌基因(oncogene)，使細胞獲得不死性和惡性增殖的能力，這在白血病及其他腫瘤的發生過程中起重要作用。
在白血病的發生中，基因易位最為常見。易位對原癌基因的影響主要表現在以下2方面：
①原癌基因與T細胞受體或免疫球蛋白基因相連而為后者激活，如8號染色體的c-myc基因與14q32的Ig重鏈基因易位t(8;14)，使c-myc基因的轉錄發生轉變，c-myc基因的錯誤表達使c-myc-MAX二聚體形成過多，導致下游靶基因的轉錄，引起白血病的發生。
②原癌基因被置于另一旺盛表達基因的控制之下，使之晃常表達或者異位表達。最具代表性的是CML的Ph染色體，即t(9;22)(q34;q11)。由9號染色體Abelson原癌基因abl易位至22號染色體斷裂點集中區(bcr)。bcr-abl融合基因產生一種異常的8.5kb的RNA，編碼210kD融合蛋白p210。與正常ABL基因產物p145相比，p210具有異常高的酪氨酸激酶活性，可以使多種酶底物如GAP、GRB-2、SHC、FES和CRKL磷酸化，能刺激造血前體細胞異常增殖，研究表明bcr-abl融合基因在體外可引起正常細胞腫瘤性轉化，將bcr-abl融合基因轉染至小鼠骨髓細胞則可導致類似CML的血液學變化。又如，急性早幼粒細胞白血病(APL)的標記染色體是t(15;17)(q22;q21)，17號染色體上的維甲酸受體基因和15號染色體的早幼粒白血病(PML)基因融合。PML-RARot融合蛋白的過量表達能顯性滅活RARα及其他一些核受體的功能，而這些核受體可能與早幼粒細胞分化有關，從而阻斷細胞的分化、成熟。AML中t(8;21)易位是最常見的核型異常之一，形成AML1-ETO融合蛋白。目前認為此融合蛋白主要是通過。ETO基因的多個結構域與核受體轉錄共抑制物(N-COR)/組蛋白去乙酰化酶(HDAC)復合體作用以顯性負模式阻滯AML1的轉錄激活，從而阻滯造血細胞的分化，在伴t(8;21)的白血病中起重要作用。此外，AML1-ETO還能抑制轉錄因子PIZF的功能，使得正常情況下被PLZF抑制的基因解除抑制而表達。還能激活癌基因bcl-2的轉錄，有可能通過抗凋亡途徑參與M2b型白血病的發生。
點突變也是細胞原癌基因激活的另一種方式，如人類白血病中ras基因點突變好發于12，13和61位密碼子，突變引起p21蛋白肽鏈中氨基酸被置換，影響p21蛋白的主體構象，因而不能伴隨GTP水解成GDP而失活，持續處于激活狀態，導致細胞大量增殖，引起惡性轉化。在白血病的發生中20%或以上的AML含有ras基因的激活，各個亞型均可出現。
抑癌基因(suppressor gene)是人類正常的基因組成員，功能是誘導細胞的終末分化，維持基因的穩定和負調節細胞的生長與分化。抑癌基因失活，也是白血病發生、發展的重要環節。生理情況下細胞死于特殊的時間和特異的地點，稱之為程序性細胞死亡。
雖然癌基因與人白血病有關，但尚缺乏足夠證據說明其在白血病發生中的作用。從動物反轉錄病毒以及實驗條件下激活的相似癌基因均使體外培養的血細胞發生轉化，并在易感動物中誘發白血病的事實強烈提示癌基因在人白血病發生中可能起重要作用。
4.其他：
線粒體DNA(mt-DNA)在白血病發生中的作用也日益受到重視，白血病細胞線粒體的形態、結構和功能都有異常，幾乎半數線是引起白血病的發病機制之一。此外，體外細胞培養也未明確功能異常程度與髓系白血病為特征的造血紊亂程度及體內疾病進程之間的關系。
