一、發病原因
(1)先天性再生障礙性貧血
先天性再生障礙性貧血發生于嬰幼兒,病因尚未完全明確,先天性再生障礙性貧血偶見于同胞兄妹中,提示先天性再生障礙性貧血為遺傳性疾病。僅不足10%患者有家族史 其余多數患者呈散發性。1/3患者為常染色體顯性遺傳,其余為隱性遺傳。通過連鎖分析揭示患者可能與C-Kit原癌基因突變和(或)SI基因突變有關。血漿和尿中的紅細胞生成素增高,經檢測患兒血漿中的紅細胞生成素不存在質的異常,但將紅細胞生成素與骨髓細胞一起孵育,前者對幼紅細胞分化無促進作用。在骨髓細胞培養時若加入白細胞介素-3則可使紅細胞分化,因而認為紅細胞系的定向干細胞存在質的異常。
(2)獲得性再生障礙性貧血
是一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥。獲得性又可按病因分為原發性和繼發性。
(1)原發性獲得性純紅再障:
通過免疫檢測發現本癥患者體內存在一組自身抗體(IgG),分別具有抑制促紅細胞生成素(抗促紅素抗體)、抑制幼紅細胞分化增殖(抗幼紅細胞抗體)和抑制血紅蛋白合成(血紅蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血漿能抑制正常人造血干細胞體外培養集落形成,也可證實病人血漿中存在此類抑制活性。因紅系造血細胞分化抑制,又導致繼發性鐵代謝異常。由于導致免疫球蛋白抑制物產生的原因不明,故稱為原發性純紅再障。
(2)繼發性獲得性純紅再障:
本病繼發于多種不同疾病,表現為單純紅系造血嚴重抑制的一組綜合病征。已有幾十種藥物引起再障的報道,但其中以氯霉素為最多。各種細胞毒藥物,例如治療惡性腫瘤與白血病藥物如氮芥、環磷酰胺、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、氨甲喋呤和阿霉素等。有些有機溶質如苯等也能導致骨髓生血障礙。如化肥、染料和殺蟲劑等。對此類敏感者也可引起再障礙性貧血。各種電離輻射的影響。屬于這類的如X射線、放射性物質或核爆炸的電離輻射。繼發于各種急、慢性感染,包括細菌(傷寒等)、病毒(肝炎、EBV、CMV、B19等病毒)、寄生蟲(瘧原蟲等)。繼發于各種疾病的如陣發性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征、白血病前期等。
二、發病機制
確切的發病機制尚不清楚,主要是骨髓造血微環境的改變和干細胞受損。但由于胸腺為免疫器官,與細胞免疫有關,多數病兒對皮質激素和其他免疫抑制治療有顯效,提示本病有免疫抑制因素參與。部分病兒對促紅細胞生成素的刺激反應降低,在造血干細胞分化為紅系祖細胞階段受阻,推測體內還可能存在有作用于促紅細胞生成素的抑制因子。
1. 先天性
先天性的發病機理可能主要為紅系祖細胞有缺陷,對促紅細胞生成素(簡稱EPO)部分或完全無反應。部分病例的淋巴細胞抑制正常骨髓CFU-E的生長,少數病例循環中有紅細胞抑制因子存在。
骨髓紅系祖細胞缺乏或缺陷: 在體外培養中,DBA患者 (BFU-E)及(CFU-E)顯著減少,引起紅系祖細胞增殖及分化缺陷的原因是內在的還是外在的,各國學者圍繞這個問題做了多方面的實驗研究。目前較一致的觀點認為,DBA患者紅系祖細胞有內在性質的異常,從而導致其對多種調控紅系祖細胞分化與增殖的造血細胞生長因子(HGFs)反應性降低。有DBA患者發生白細胞減少和(或)血小板減少及白血病的報道。LTC-IC分析測定的結果示DBA患者的克隆形成細胞產生明顯減少,研究結果提示嚴重而頑固的DBA患者的缺陷不僅局限于紅系造血,也可能存在三系造血不良。
造血微環境缺陷:在體內及體外的研究中,沒有發現促紅細胞生成素(EPO)及其受體、干細胞因子(SCF)、白細胞介素3(IL-3)的任何缺陷或異常,而且DBA患者體內EPO的水平增高,應用大劑量EPO治療無效,因此DBA患者的紅系祖細胞對EPO相對不敏感,但是目前尚未發現EPO受體基因的異常。在體外,SCF能增加DBA患者紅系祖細胞集落的形成,但對編碼SCF及其受體c-kit基因的研究,沒有發現明顯的分子學異常。上述研究結果提示,可能存在細胞內信號傳導途徑或在紅系分化早期起作用的傳遞分子缺陷,這與在體外EPO缺乏時紅系祖細胞凋亡增多的結果是一致的。最近,對調控紅系造血分化進行研究發現,SCL基因mRNA及其蛋白水平在DBA患者是正常的,但其他的兩個蛋白(E47和HEB)是減少的。另外一個早期起作用的紅系生長因子IL-9加入到SCF、IL-3及EPO中能明顯增加對SCF有反應的DBA患者體外BFU-E的生長,但單獨加入IL-9沒有反應,IL-9似乎是協同SCF起作用。對IL-9基因的研究發現,IL-9及其他的基因位于5q31-32.2的主要造血區域,對于這個區域的連鎖分析提示,DBA的缺陷不是由5q造血區域內的已知或未知的基因所控制的。
免疫紊亂:一些患者對皮質醇治療有反應,提示這種疾病可能存在免疫學異常,但無法確定引起紅系造血異常的免疫學異常的范圍。Fas配體(FasL)是存在于活性T細胞和自然殺傷細胞表面的膜蛋白,FasL與靶細胞表面的Fas結合能誘導凋亡,血清中存在可溶性Fas配體(sFasL),也能與Fas結合誘導凋亡。在大多數DBA患者,sFasL的血清濃度增高,提示在DBA有細胞毒性作用出現,血清sFasL增高的原因不明,在一些患者可能有淋巴細胞介導的紅系集落形成受抑,因此可能在DBA患者有淋巴細胞產生過多的sFasL,這一點需要在將來的研究中進一步證明。
2. 繼發性
獲得性的發病機理為病人的血漿中存在特異性直接抗有核紅細胞的IgG抗體,此IgG抗體對病人骨髓中的幼紅細胞呈現補體依賴的細胞毒作用。T細胞介導的免疫抑制起到了很重要的作用。
TEC的患兒在診斷前2個月多有感染的病史,通常為病毒感染,使紅系造血受抑出現貧血癥狀。主要認為是微小病毒引起的,因為微小病毒能抑制紅系造血正常的患者CFU-Es的生長,但只有20%的患者能查到特異性抗體,二者之間的因果關系尚未被證實,需進一步進行微小病毒抗原和DNA檢測。TEC患者的外周血和骨髓細胞培養,發現半數患者的紅系祖細胞減少。貧血的患者,其血清EPO水平增高。部分TEC患者的血清中可檢測到抗正常組細胞的IgG或抑制因子,也有細胞免疫介導的祖細胞抑制的報道。TEC是由于某種病毒感染了CFU-E引起的,患者產生了直接抗紅系祖細胞的抗體IgG,需產生抗獨特型抗體后這些患者才能恢復。
3.病理改變
骨髓紅系祖細胞及微環境受損而產生一系列機能與形態變化,紅髓被脂肪組織所代替,可見網狀細胞、淋巴細胞、漿細胞和嗜堿組織細胞。紅細胞系均明顯減少導致全血細胞減少。最近發現再障病人可有淋巴細胞總數下降,E-玫瑰花結絕對值、皮膚超敏反應和巨噬細胞功能有不同程度降低。