一、發病原因

　　亞克汀病由于是以輕度智力落后為主要臨床表現，因此它屬于有結構異常的精神發育遲滯。所謂結構異常是指這種智力落后是有一定的病理改變、結構異常和神經系統損傷。該病的發病機制與地克病是相同的，輕度缺碘或缺碘導致的輕度損傷是其發病的基本環節。值得重視的是，近年來由于碘鹽濃度不穩定或不合格以及非碘鹽進入病區，人群碘缺乏的糾正并不徹底，地甲腫和地克病雖然得到了基本控制，但重點人群，特別是孕婦供碘不足是導致亞克汀發病的重要原因。

　　二、發病機制

　　該病的發病機制與地克病是相同的。地克病的發病機制可能與兩個因素有關：甲狀腺激素合成不足和碘離子缺乏的直接獨立作用。

　　 1.甲狀腺激素合成不足

甲狀腺激素對體格發育(包括骨發育、性發育)的作用已被公認，然而甲狀腺激素與腦發育的關系一直是地克病發病機制討論的熱點。

　　Dobbing指出人腦的生長突發期有兩個主要時期：第1期為神經細胞的增殖期，約開始于妊娠12～18周，于妊娠中期完成。該期對外環境因素如：放射性照射、母親感染等極為敏感。第2期是腦發育最主要時期，表現為腦細胞分化、遷移、髓化、樹突發育、突觸發育、神經聯系的建立及膠質細胞的增殖。這一時期開始于妊娠中期，出生前后其發育達到高峰，并持續到出生后的一段時間。這一時期可能持續到生后2歲，其中生后的前6個月為生后腦發育的最關鍵時刻，大約5/6的腦發育是在生后完成的。第2期對營養因素及激素的缺乏(包括甲減)極為敏感。大量的動物實驗證實，甲狀腺激素對腦發育的影響有一定的時間性，在這個時間段內，甲減會造成腦發育落后，一旦過了這個時間段再補充甲狀腺激素，腦發育障礙也不能糾正(不可逆)，故這個限定的時間段又叫腦發育的臨界期(critical period)。腦發育是嚴格按一定的順序協調不紊地進行，甲狀腺激素被認為是終止神經細胞增殖和刺激分化的“計時鐘”。在臨界期內，甲狀腺激素對于促進神經細胞的分化和遷移、神經元微管的發育、軸突的延伸、樹突的分支和樹突棘的發育、突觸的發育及神經聯系的建立、軸突的髓鞘化、神經介質的合成(可能影響神經介質合成酶的合成，酶活性，介質受體的代謝)，一些特定神經元的發育(膽堿能、腎上腺素能和GABA能神經系統)等都是必需的激素。

　　Nunez注意到，甲減時由于突觸形成減少而使腦細胞死亡增加，腦細胞數目和體積均減少。Patel認為甲狀腺激素對神經細胞發育的關鍵作用在于促進其遷移和分化，而以神經元的增殖影響較小。在臨界期內，對甲狀腺激素敏感的神經細胞遷移時表面識別因子的表達，因甲狀腺素不足而受影響。各種細胞成熟不同步，以及神經元之間的時空關系發生異常，導致異常神經通路或神經細胞的曠置。神經細胞因失去相互營養支配作用而死亡，因此腦細胞構成異常和錯誤通路是臨界期甲狀腺激素不足造成腦不可逆損傷的機制之一。中樞神經系統最引人入勝的特征就是各種神經元之間復雜而又精確的網絡聯系，它是完成各種行為的結構基礎。現代心理學認為智力活動的物質基礎是與腦組織中樹突、樹突棘、突觸及神經聯系的發育水平有關。

　　Oppenheimer首先證實T3與核受體結合后才發揮激素的作用，T3是甲狀腺激素的主要活性形式。周圍組織細胞核受體上的T3，主要來自血漿中T3。Larson則發現，腦細胞與周圍組織有區別，其核受體結合的T3主要來自血漿T4，T4進入腦細胞，經脫碘酶(Ⅱ型)轉變為T3后再與T3受體(T3R)結合而發揮作用。缺碘時甲狀腺軸系最先受累的就是T4下降，但T3正常。因此T3正常則周圍組織受影響不大，T4下降將直接影響腦發育和腦功能。盡管缺碘時，Ⅱ型脫碘酶的活性會代償性提高，但長期甲減，Ⅱ型脫碘酶代償衰竭，酶活性下降，甚至腦細胞T3R也減少，因此低T4與腦發育落后有直接關系。目前認為甲狀腺激素的作用是通過T3R介導的，T3與T3R結合形成復合體，T3R被活化，由非DNA結合型轉變為DNA結合型。爾后再與某些特定的基因相互作用或相互影響，從而對特定基因的轉錄或相應蛋白質的合成發揮調節作用。T4下降，影響基因的轉錄和翻譯兩個水平。T3R是細胞核內的非組蛋白，不同神經細胞的含量不一，大腦皮質、海馬、杏仁核含量最豐富;下丘腦、丘腦、紋狀體、嗅球次之;小腦和腦干含量最少;而神經細胞中T3R的含量比膠質細胞高2～3倍。因此甲狀腺激素對神經細胞的作用是通過特異性的核內受體T3R而發揮其生物學效應的。

　　碘缺乏所導致的甲減是地克病的基本發病機制，胚胎發育及嬰幼兒發育的不同時期的甲減均可能與地克病的發病有關。

　　(1)胎兒甲減：

胎兒甲減是地克病腦發育落后的主要機制。目前我們尚無法從人胚發育過程中獲得直接證據，驗證因碘缺乏而造成的胎兒甲減。有兩個證據可以間接提示胎兒甲減的存在：一個是在重度缺碘地區的流產胎兒中發現，胎兒甲減可最早發生于妊娠的第4個月，激素性甲減比甲狀腺腫出現要早;另一個證據是重病區胎兒出生時甲減的發生率相當高，有的高達10%～30%，這在扎伊爾、印度、坦桑尼亞等病區獲得了證實。迄今為止我們還不知道新生兒甲減究竟在多大程度上真實地反映了胎兒甲減的存在。羊水穿刺可能是發現胎兒甲減的另一個途徑。動物實驗證實了缺碘所致的胎兒甲減是腦發育落后的主要原因。Potter在羊的不同妊娠時間，切除胎羊甲狀腺，其新生羊則呈克汀病樣改變，其中切除甲狀腺的時間愈早，其腦發育落后愈嚴重。Potter又用低碘飼料喂養母羊，孕56天時，T4下降，70天時出現甲狀腺腫。出生的仔羊所表現的腦發育落后與手術切除甲狀腺的仔羊十分相近，即腦濕重下降;腦DNA和蛋白質含量減少;大腦運動區、視區和海馬細胞密度增加，小腦外顆粒層增厚，提示細胞遷移障礙;浦肯野細胞樹突發育障礙。作者曾在低碘大鼠模型中也發現胎鼠甲減是腦發育落后的主要機制，在臨界期內補碘或補充甲狀腺激素可預防其發生。這都證明了胎兒甲減是腦發育障礙的主要機制。

　　(2)母親甲減：

母親甲減在缺碘地區(特別是黏腫型克汀病占優勢的地區)是常見的。在扎伊爾，母親甲減與黏腫型克汀病存在著獨特的特異性，故Delange認為母親甲減與胎兒神經智力發育障礙有關。也有人證實低T4的母親所生兒童的智商要比正常兒童低。母親甲減在多大程度上影響胎兒的腦發育，目前尚不清楚。Potter對母羊切除甲狀腺后令其交配，懷孕后對胎羊的檢查發現，妊娠早、中期一時性腦發育落后，但妊娠后期和出生時，仔羊的腦發育與對照組無差異。這一結果提示，母親的甲狀腺功能對維持胎兒腦發育是必要的，在妊娠早期明顯，在妊娠晚期則影響不大。他還發現，母羊和胎羊同時切除甲狀腺，仔羊的腦發育落后程度比單純低碘出生的仔羊還要嚴重，這也說明母親甲減對胎兒的影響。Mano進一步證實，對低碘母羊模型在妊娠中期注射一種不含碘但具有甲狀腺激素作用的DIMIT(3，5-二甲基-異丙基-L-甲腺原氨酸)，結果母羊的甲減得到了糾正，但分娩的仔羊仍呈現同低碘組相同的嚴重腦發育落后(DIMIT不能通過胎盤)，這說明母親甲減對胎兒影響不大。以上實驗結果提示，母親甲減只在妊娠早期對胎兒腦發育有一定影響，其機制可能是妊娠早期母親的T3、T4可以通過胎盤，而中、晚期則不能，此時的腦發育主要依賴于胎兒本身的甲狀腺功能。實際上正如Escobar所提出的，在胎兒甲狀腺具備功能之前，胎兒腦中就已存在T3R，因此母親的甲狀腺激素可能會影響胎兒腦發育。就發病機制而言，與胎兒甲減的重要性相比，母親甲減不大可能是地克病發病的最重要機制。母親甲減可能在以下方面發揮作用：

　　①在胎兒甲狀腺功能形成前，由于母親甲減，母親T3、T4進入胎兒體內的量不足。

　　②當嚴重缺碘時，母親甲狀腺仍具有良好的攝碘能力，處于發育狀態的胎兒甲狀腺，在與母親競爭攝取母親血漿的無機碘時處于劣勢，因此會加劇胎兒甲減和缺碘。

　　③妊娠婦女由于雌激素水平增高，肝臟甲狀腺激素結合球蛋白增多，使血漿中總T3、總T4增多，而FT3、FT4下降。缺碘時，這種改變會更突出。

　　④Coutras證實，正常婦女妊娠期間，腎臟碘清除率增高而使血碘下降。這種生理條件下的內源性碘丟失，如同時伴有碘攝入不足，則會加劇胎兒的碘缺乏。

　　⑤哺乳期時，乳腺具有濃集碘的能力以保證嬰幼兒的碘供應。哺乳期母親甲減，必然會影響通過乳汁向嬰兒的供碘，在扎伊爾病區發現嬰兒斷奶后出現甲減。

　　(3)新生兒甲減：

在碘供應正常地區，新生兒甲減發病率低于0.02%，多為散發性克汀病。在低碘地區新生兒甲減的發病率大大升高，在印度達4%～15%，扎伊爾10%～30%。近年來，我國在碘鹽中碘濃度不合格的病區發現新生兒TSH高值的數目大大高于非病區。新生兒甲減無疑會影響腦發育，生后2歲以內，仍然是腦發育的臨界期，此時主要是小腦的發育，髓鞘化、膠質細胞增殖及神經元聯系的建立。

　　(4)一過性甲減或亞臨床甲減：

這兩種甲減在低碘病區均有發現。特別是TSH輕度升高，也會影響腦組織而出現器官甲減，也可能會在一定程度上影響腦發育或腦功能。

　　2.碘元素的獨立作用

這是一個有爭論的觀點。持這種觀點的人認為，胎兒的腦發育主要依賴于胎兒本身的甲狀腺功能，胎兒的甲狀腺功能形成是在妊娠12周以后，因此胎兒前3個月的腦發育可能與碘元素有關。其根據為：①非缺碘因素造成胎兒先天性甲減，如散發性克汀病，其臨床表現與地克病明顯不同，地克病的聾啞和上運動神經元損傷癥狀在散發性克汀病并不顯著;②母親整個妊娠期甲減(非缺碘原因)，其出生的嬰兒不出現典型克汀病，甚至完全正常;③Corti器的發育是在妊娠10～18周，恰好在胎兒甲狀腺形成之前;④Firro和Pharoach都發現孕前注射碘油比妊娠中期注射更能有效地防止地克病的發生。

　　近年來的研究，特別是Escobar證實，胎兒甲狀腺形成之前，母親T3、T4可以通過胎盤進入胎兒，這一發現改變了傳統的看法，即母親T3、T4不能通過胎盤;但在胎兒形成甲狀腺后，這種通透性下降了。據最新研究表明，受精卵在植入后第3天就開始接受母親的甲狀腺激素的供應。因此胎兒在甲狀腺功能形成之前，主要依賴于母親的T3和T4，即使胎兒甲狀腺功能形成后，仍接受母親的T3和T4，有人發現出生時胎兒體內的甲狀腺激素有10%來自母親。動物實驗還證實內耳的發育也依賴于甲狀腺激素而不是碘元素。因此，Hetzel指出：“沒有證據表明碘元素對腦發育有直接作用”。

　　因此，普遍認為：腦發育臨界期內的甲狀腺激素合成不足是地克病的主要發病機制。