神經元蠟樣脂褐質沉積癥疾病病因
一、發病原因
是常見的遺傳性進行性神經系統變性病，多數患者在兒童期發病，偶爾也出現在成年人。
二、發病機制
在NCL的8個分型中目前已經有6個亞型發現基因異常，這些基因編碼的蛋白有兩種，一種是溶酶體蛋白酶，另一種是膜蛋白。CLNl基因位于常染色體1p32，在223A→G和451C→T發生突變，該基因編碼溶酶體酶棕櫚酰蛋白硫脂酶(PPTT1)，這種NCL的病理特點是嗜鋨性顆粒沉積，以出現嗜鋨性顆粒為特點的青少年型NCL的致病基因也是編碼PPTTl的基因。CLN2的基因位于常染色體11p15，在523→1G→C和636C→T發生突變，編碼胃蛋白酶抑制素不敏感的溶酶體肽酶(三肽酰肽酶，TPPl)。CLN3基因位于常染色體16p12，該基因發生至少23個突變或1.02-kb的缺失編碼一種功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白，命名為Battenin。CLN2的基因位于常染色體13q22，可能編碼一種膜蛋白，CLN6的基因位于常染色體15q21-23，編碼蛋白不明確。CLN8的基因位于常染色體8p23，可能編碼一種286個氨基酸的跨膜蛋白。CLN4和CN7的基因目前還不明確。
生化檢查發現在CLNl存在溶酶體酶棕櫚酰蛋白硫脂酶缺乏，在CLN2存在三肽酰肽酶。在CLNl的沉積物中存在鞘脂活性蛋白，CLN2的沉積物含有鞘脂活性蛋白和線粒體ATP合成酶C亞單位。CLN3、CLN4、CLN5、CLN6和CLN8沉積物中的主要成分是線粒體ATP合成酶C亞單位。ATP合成酶C亞單位出現在線粒體和溶酶體膜上，它的賴氨酸末端出現甲基化而導致形成儲存型的ATP合成酶C亞單位，肌肉線粒體呼吸鏈的功能在青少年型NCL的沒有明顯的改變，線粒體ATP合成酶C亞單位在細胞內的沉積可能和該蛋白不能被溶酶體酶正常分解代謝所致。在疾病狀態下作為代謝旁路，泛素溶酶體外蛋白降解系統在線粒體ATP合成酶C亞單位的分解可能發揮重要的代償作用。
病理改變：
1.中樞神經系統
NCL表現為具有黃色自發熒光特性的脂色素廣泛沉積在神經細胞和其他細胞的胞質內，從而導致神經的氣球樣腫脹和以大腦皮質及視網膜為主的神經細胞脫失。病變在不同的亞型存在明顯的差異。在嬰兒型和晚期嬰兒型NCL，大腦和小腦皮質的神經細胞脫失很完全，這些改變導致大腦皮質的顯著萎縮和半卵圓中心的有髓神經纖維脫失，脂色素出現在膠質細胞和血管上皮細胞內。晚期嬰兒型NCL的病理改變在不同患者間存在較大的變異，在晚期嬰兒型NCL的Wisniewski變異型出現廣泛的腦萎縮，腫脹的神經細胞主要出現在齒狀核-黑質-紋狀體-丘腦區域，較少出現在大腦皮質。而NCL的色素變異型的中央灰質可見軸突球形成。我們的一例晚期嬰兒型NCL的中央灰質和腦皮質可以同等程度受到明顯的累及，而且腫脹的神經細胞突起也出現在小腦分子層內。
在青少年型NCL神經細胞的脫失不很顯著，主要是第Ⅱ層的小神經細胞的喪失，100μm的厚片顯示小神經細胞的喪失和脂色素在神經細胞核周體的出現以皮質Ⅲ和Ⅴ層更明顯，其他神經細胞可以大量存在。成年型NCL的神經細胞脫失也不明顯，主要表現為皮質和基底核的累及，這些改變常合并有軸突近端的脂色素增加，形成軸突的梭形腫脹。北方癲癇型的大腦皮質病理改變也比較輕微，小腦沒有明顯的病理改變。
2.視網膜
另一組首先受到累及的細胞群是視網膜的感光細胞，可以出現在幾乎所有的兒童型NCL，但成年型NCL和個別青少年型NCL沒有明顯的視網膜病。病變開始于感光細胞層，出現進行性的視網膜色素變性導致整個視網膜萎縮、視網膜血管狹窄和色素從視網膜色素細胞上脫失。視網膜病隨著病情的發展從視網膜周邊向中心發展。
3.軀體非神經細胞
軀體細胞也受到脂色素沉積的影響，特別是各種腺體細胞。和其他研究相同，我們的研究資料也表明在晚期嬰兒型NCL的肝臟、胰腺、腎上腺也存在大量的脂色素沉積，而心肌細胞和結締組織一般較少出現沉積物。皮膚小汗腺分泌部也受到累及。和中樞神經系統不同，軀體非神經細胞累及后沒有臨床表現。
4.超微結構改變
在NCL的超微結構檢查可以發現5種不同的嗜鋨性脂褐素顆粒，包括常規脂褐素、顆粒脂褐素、曲線體、指紋體和微管聚集。單獨依靠脂褐素的出現不能對NCL進行可靠的分型，但在NCL不同亞型的表現形式是不一樣的，顆粒脂色素出現在嬰兒型NCL，線樣體和指紋體分別出現在晚期嬰兒型和青少年型，極少有顆粒脂色素出現在青少年型患者，成年型NCL為混合型脂褐素顆粒。血淋巴細胞和小汗腺分泌部上皮細胞的超微結構檢查更有助于NCL的診斷和分型，在小汗腺分泌部上皮細胞和淋巴細胞內顆粒脂色素出現在嬰兒型、線樣體出現在晚期嬰兒型、指紋體出現在青少年型，我們發現青少年型患者存在不同形態的指紋體結構，這些特征性的脂褐素顆粒需要在放大2萬倍才能觀察清楚，此外不要把正常的生理性脂褐素誤為病理性脂褐素。
5.免疫組織化學
線粒體ATP合成酶C亞單位是CLN2、CLN3、CLN4、CLN5、CLN6和CLN8沉積物中的主要成分，免疫組織化學檢查證實這些蛋白的沉積有助于NCL的診斷。
