脂質(zhì)沉積性肌病疾病病因

一、發(fā)病原因

　　本病半數(shù)患者有家族史，屬常染色體隱性遺傳。人體脂肪代謝是全身性的，脂肪代謝障礙可以發(fā)生在整個(gè)機(jī)體，并成為家族遺傳性疾病。例如脂質(zhì)沉積在腦組織可引起腦脂質(zhì)沉積癥，表現(xiàn)為腦病綜合征，此型疾病主要見(jiàn)于嬰幼兒，并常伴以心臟、肝臟等內(nèi)臟損害。脂質(zhì)沉積性肌病是脂肪代謝障礙累及骨骼肌的一種表現(xiàn)。脂肪代謝生化轉(zhuǎn)變過(guò)程中的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，均可導(dǎo)致脂質(zhì)在肌肉或全身各器官內(nèi)堆積致病。引起LSM的病因，常見(jiàn)者為肉堿缺乏或肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　肌肉中的脂質(zhì)是脂肪和類(lèi)脂及其衍生物的總稱(chēng)。脂肪即三酰甘油;類(lèi)脂是一些物理性質(zhì)與脂肪相似的物質(zhì)，其中包括磷脂、糖脂、固醇和固醇酯等。肌肉中的脂質(zhì)，須經(jīng)組織脂肪酶(tissue lipase)逐步水解成自由脂肪酸和甘油以供組織利用。

　　正常骨骼肌在靜止和運(yùn)動(dòng)時(shí)，其能量均來(lái)源于脂肪酸在線(xiàn)粒體內(nèi)的β-氧化作用，體內(nèi)的脂肪酸根據(jù)所含C原子的多少，分為短鏈(2～4C)、中長(zhǎng)鏈(4～12C)及長(zhǎng)鏈(12C以上)三種。肉堿是人體重要的代謝活性物質(zhì)，98%儲(chǔ)存在肌肉內(nèi)，其余見(jiàn)于肝、腎及細(xì)胞外液中。肉堿存在于線(xiàn)粒體內(nèi)外膜之間，它有兩個(gè)基本作用：首先是將長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)移而穿過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜，進(jìn)入基質(zhì)進(jìn)行β-氧化;其次是通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體內(nèi)輔酶A(CoA)和脂酰輔酶A(acyl-CoA)的比值(CoA/acyl-CoA)，防止acyl-CoA在線(xiàn)粒體內(nèi)集聚，從而維護(hù)膜的穩(wěn)定性。

　　長(zhǎng)鏈脂肪酸的氧化過(guò)程是一系列生物化學(xué)轉(zhuǎn)變過(guò)程。脂肪酸與CoA在線(xiàn)粒體外膜上脂酰CoA合成酶(AS)的催化作用下，形成高能硫脂鍵，即活化的脂酰CoA，后者并不能直接穿過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜，而必須依靠位于線(xiàn)粒體外膜內(nèi)側(cè)面上的肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(carnitine palmtoyl transferase CPTⅠ)的作用，將脂酰CoA和肉堿轉(zhuǎn)變?yōu)橹Ｈ鈮A(acyl-carnitine)后，在肉堿-脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶(carnitine acylcarnitine translocase，CT)的催化作用下才能通過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜進(jìn)入基質(zhì)。脂酰肉堿進(jìn)入基質(zhì)后，又須通過(guò)位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)面的肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶Ⅱ(CPTⅡ)的作用，將脂酰肉堿轉(zhuǎn)換為脂酰CoA和肉堿，前者在基質(zhì)中進(jìn)行β-氧化，而肉堿則再次通過(guò)酶的作用流出線(xiàn)粒體內(nèi)膜，以便再次以同樣的方式，使脂酰CoA穿過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜。因此，肉堿成為長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)氧化的運(yùn)載工具。這種循環(huán)過(guò)程稱(chēng)作肉堿環(huán)(carnitine cycle)。

　　人體肉堿75%來(lái)源于食物，它富含于紅肉和魚(yú)類(lèi)。由腸上皮細(xì)胞緩慢吸收，然后進(jìn)入肝臟。肉堿經(jīng)糞及尿液排出體外，有些則再現(xiàn)于膽汁。正常飲食不能滿(mǎn)足整個(gè)機(jī)體的需要，而須內(nèi)源性合成。其原料為賴(lài)氨酸和甲基賴(lài)氨酸，并主要在肝內(nèi)合成。

　　引起LSM的病因，主要為肉堿缺乏或肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏。但上述脂肪代謝生物化學(xué)轉(zhuǎn)變過(guò)程中的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，均可導(dǎo)致脂質(zhì)在肌肉或全身各器官內(nèi)堆積致病。

　　病理特點(diǎn)：多采取肌肉活檢標(biāo)本，冰凍切片，經(jīng)組織化學(xué)染色法進(jìn)行觀(guān)察。不論是肉堿缺乏，還是肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏的患者，光鏡下均可發(fā)現(xiàn)：HE及改良Gomori三染色顯示肌質(zhì)內(nèi)和肌膜下大量散在大小不等的圓形空泡或缺損，油紅O染色見(jiàn)該處為脂滴顆粒。ATP酶染色提示脂質(zhì)在Ⅰ型肌纖維內(nèi)沉積最多，其次為ⅡA型，再次為ⅡB型肌纖維。其原因可能和Ⅰ型肌纖維更要依賴(lài)脂肪代謝有關(guān)。Ⅰ型肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏的患者，在肌紅蛋白尿發(fā)作期間，可見(jiàn)肌纖維壞死，且以Ⅰ型肌纖維損害較重，并可繼以再生。

　　電鏡觀(guān)察可見(jiàn)脂滴直徑大小不一，約在不足1微米至數(shù)個(gè)微米之間，脂滴無(wú)膜，平行分布于肌原纖維間或在肌膜下堆積，但應(yīng)注意不同病人，隨不同病程其含量變異較大。線(xiàn)粒體數(shù)目及大小均增加，其嵴不清晰。由于肌肉的脂質(zhì)和葡萄糖代謝均在線(xiàn)粒體內(nèi)進(jìn)行，故在LSM患者的肌纖維中，有時(shí)可見(jiàn)糖原顆粒同時(shí)增多，并在光鏡下經(jīng)PAS染色即可發(fā)現(xiàn)。另在電鏡下還可發(fā)現(xiàn)異常的線(xiàn)粒體，甚至顯示晶格狀包涵體。

　　另外，應(yīng)注意正常人類(lèi)肌細(xì)胞中可含稀疏微量的脂滴，形態(tài)測(cè)量學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其含量少于細(xì)胞容積的0.2%，故較易區(qū)分。