亞急性聯合變性疾病病因
一、發病原因
近年研究提示脊髓亞急性聯合變性有自身的免疫學發病基礎。自身遺傳素質可能起重要的作用。自身免疫功能紊亂，可產生胃壁細胞抗體或內因子抗體，胃黏膜淋巴細胞浸潤，影響胃的泌酸功能和內因子的分泌。在自身免疫萎縮性胃炎患者中，抗IF免疫球蛋白可能與維生素B12的選擇性吸收障礙關系密切。消化道疾病、胃腸道切除術后均可直接影響維生素B12的吸收而導致維生素B12缺乏。有資料表明部分胃切除患者15%有顯著的血清維生素B12含量下降。先天性內因子缺乏或轉運鈷胺素代謝紊亂，均可影響維生素B12的代謝過程。亦有報道母乳喂養的嬰兒，由于母親攝入維生素B12過少而致嬰兒發病。
二、發病機制
維生素B12因分子中含鈷，因而又稱鈷胺素。食物中的B12需結合在蛋白質上，在胃中經酸水解或在腸內經胰蛋白酶，使其與蛋白質分開，然后和胃黏膜細胞分泌的一種特異糖蛋白所謂“內因子”(intrinsic factor，IF)結合，在回腸遠端吸收，通過回腸黏膜時，維生素B12與IF解離，同血漿中的轉鈷胺素Ⅱ結合，形成B12-T(Ⅱ)復合物。該復合物經血液運輸，可與細胞表面受體結合進入細胞轉化變為羥鈷胺素、甲基鈷胺素或5’-脫氧腺苷鈷胺素，前者可以轉化為后二者，多儲存在肝中。甲基鈷胺素參與同型半胱氨酸的甲基化反應，生成蛋氨酸和四氫葉酸。5’-脫氧腺苷鈷胺素催化甲基丙二酰CoA轉變為琥珀酰CoA。維生素B12缺乏可導致甲基四氫葉酸、半胱氨酸和甲基丙二酸尿癥。脂肪酸的合成也受影響，支鏈脂肪酸合成增加，神經髓鞘的正常合成轉化受到干擾，正常細胞膜的結構可能被破壞，神經髓鞘出現變性退化，此為神經系統損傷的主要機制。也有學者認為神經系統損傷主要是由于維生素B12的依賴酶(蛋氨酸合成酶，methionine synthetase)失活，使蛋氨酸生物合成減少所致。
病變主要在脊髓后索及側索中的錐體束。以中胸段脊髓受損最早也最嚴重，越向頸段病損越輕，上頸段脊髓只有后索受到損害，特別是在薄束。下腰段脊髓只累及錐體束。多先在后索的中心白質中有一卵圓形蒼白區，并向周圍擴展，以后累及側索，嚴重者除皮質不受損外，白質包括后索、錐體束及脊髓小腦束等均被累及。損害區域髓鞘腫脹，斷裂而脫失，然后軸突隨之變性。以往曾認為B12缺乏只引起脫髓鞘，并且動物實驗也有同樣的發現，現已證明B12缺乏可造成軸突變性。早期治療可獲得完全恢復者，說明病變可停止在一定階段，此時軸突可能僅小部分受損，至于髓鞘已經脫失是否又能再生，尚無定論。在病變過程中，可有星形膠質細胞反應。急性期星形細胞體輕度腫脹，突起變厚，數目增多;慢性發展者，先在受損早的區域膠質纖維增生，而近期病變區域膠質增生則不明顯。少數患者腦部白質中血管周圍有小的界限不清晰的脫髓鞘灶，可見于冠狀放射，但不損害內囊、大腦腳及腦橋上下行走的傳導束。病變特點和脊髓所見相似。此外可見毛細血管及小動脈出血及纖維化。
維生素B12缺乏是否引起周圍神經變性有過爭論。早期的研究提示有節段性脫髓鞘，較近期的報道則認為主要是軸突變性。肌肉活檢可發現軸突終末前部及終板有異常。
有惡性貧血時，骨髓中巨幼紅細胞增生占優勢。周圍血中呈高色素巨紅細胞貧血，出現帶核紅細胞。
