雙黃連組成成分 雙黃連制劑的研究進展(2)

2．5雙黃連粉針的研究

南京市兒童醫院易璜對雙黃連粉針與氣霧劑的體外抑病毒作用進行了對比研究。將雙黃連粉針注射劑、雙黃連氣霧劑及病毒靈3種藥物以0.1g/ml為原液，按2-n×10-1(n為1-14)倍比稀釋，分別加入已長成單層Hep-2細胞的96孔培養板中，放入37℃二氧化碳溫箱過夜，觀察各濃度中藥對細胞的毒性作用，從不出現細胞毒的藥物濃度開始，依次向下取6個不同稀釋濃度的中藥進行抑病毒試驗。合胞病毒(KSV)、柯薩奇B組3型病毒(CB3)及5型病毒(CB5)、腺病毒3型(A3)7型(A7)用中和試驗，分別以100TCID50的病毒和各組不同濃度的中藥等量混合，37℃作用1.5小時，接種已長成單層Hep-2細胞的培養板，放二氧化碳溫箱中培養,待病毒對照細胞出現病變75-100%時判定結果。流感病毒(F)、副流感病毒(P)采用血液凝集抑制試驗，用4uF、P與各組不同濃度中藥等量混合，37℃作用1.5小時后,用常規法做血液凝集抑制試驗。結果:雙黃連氣霧劑對KSV、A7、F、P的抑制作用優于粉針劑;雙黃連粉針劑對CB3、CB5的抑制作用優于氣霧劑;兩藥的抑病毒作用明顯優于對照藥病毒靈。中國疾病防治控制中心(CDC)病毒病預防控制所的報告的結論認為:"以上試驗結果表明由注射用雙黃連，在HELA細胞培養內，采用病毒CPE法，試驗結果表明注射用雙黃連藥物具有抗冠狀病毒的作用。"姜鳳春等報道取雙黃連粉針劑0.6克，用0.9%生理鹽水8毫升溶解，用溶解好的雙黃連溶液清洗創面后，噴涂雙黃連粉劑，每日一次，治療褥瘡有良好效果。雙黃連液在肉芽創面上可誘導皮島形成，抑制成纖維細胞核分離和增殖，清除膿汁，調整和改善創面微循環，促進傷口愈合，提高治愈率。陳永宏等報道用雙黃連粉針治療嬰幼兒秋冬季腹瀉，治療組顯效85例(70.8％)，有效30例(25.0%)，無效5例(4.2％)，總有效率為95.8％。對照組顯效9例(30.0%)，有效6例(20.0%)，無效15例(52.0%)，總有效率為50.0%，2組比較有極顯著性差異(P&0.001)。發病3日內臨床診斷輪狀病毒腸炎82例，治療組總有效率為97.6％;對照組12例，總有效率為41.7％。本研究觀察150例中經病原學檢測確診為輪狀病毒腸炎為77例，治療組64例中顯效44例(68.8％)，有效16例(25.0％)，總有效率為93.8％;對照組13例中顯效3例(23.1％)，有效1例(7.7％)，總有效率為30.8%，2組比較有極顯著性差異(P&0.001)。王俊峰等報道采用超聲霧化吸入雙黃連粉針治療急性咽炎和扁姨逖茲〉媒下飭菩В?span>76例患者中顯效45例(59.2%)，有效29例(38.2％)，無效2例(2.6％，主要為急性化膿性扁桃體炎)。總有效率為97.4％。侯國平報道(1986)藥理研究證明，雙黃連可增強機體產生α干擾素能力，顯著增強細胞免疫和體液免疫作用，對多種病毒和細菌都有抑制作用，尤其能中和細菌產生的內毒素，故同時具有抗感染及免疫調節雙重作用，可謂"標本兼治"。目前臨床多采用雙黃連粉針靜脈給藥，并配合其他抗生素治療呼吸和泌尿系統感染，療效較好。但也時有報道發生過敏性藥疹、胃腸不適、惡心嘔吐、寒顫、發熱和鞏膜黃染等不良反應，而超聲霧化吸入雙黃連粉針可使病灶局部藥物濃度高、吸收快，尤其是深而慢的呼吸以及吸氣末屏氣都有利于霧粒沉積，加強抗炎、止咳、祛痰、退熱的作用。

鄭一寧等(2001)建立了雙黃連粉針劑中黃芩苷含量測定的高效毛細管電泳電導法;以未涂層融硅毛細管(75μm×50cm)為分離柱,Tris-H3BO3為電泳介質(15mmo1/LTris,1.5mmol/LH3BO3),在18kV、pH85的堿性環境下,柱端電導檢測雙黃連粉針劑中的黃芩苷含量;重點探討了緩沖溶液的種類、濃度、分離電壓、進樣時間對檢測的影響;該法的線性范圍為10～720mg/L,檢出限為2.5mg/L;結果表明該法簡便、快速、結果準確,適用于含黃芩苷的制劑含量的測定中國獸藥114網。雙黃連粉針配伍研究表明，維生素C和雙黃連粉針配伍，結果顯示出外觀無明顯變化外，其余PH值、維生素C含量、雙黃連有效成分黃芩甙、綠原酸、紫外光譜和薄層層析結果均明顯改變，提示有理化配伍禁忌，可信度較高;應定為配伍禁忌為好。青霉素G與雙黃連有7篇文獻從理化配伍角度研究，認為可配伍，但《中國藥師》2001，4(2):138從6名青霉素皮試強陽性者藥理實驗角度研究，結論雙黃連、復方黃連素不能和青霉素G配伍，否則增加青霉素G弱陽性或假陰性患者發生過敏反應的危險性，可間隔一定時間交替應用、更換品種或配物液皮試陰性后再用，也不主張同時在兩個不同用藥部位分別給藥。氨芐青霉素和雙黃連針配伍存在不同結論:(+)作者實驗濃度為100ml生理鹽水+雙黃連針600mg+氨芐西林鈉1.5g，結果為溶液顏色即可變深，二波張處吸收值降低，PH值下降，認為不宜配伍(《中國醫院藥學雜志》，1999，19(11):701;《中國藥業》1999，8(2):23)。(-)作者按雙黃連針每日劑量3g(為標明配制濃度)和氨芐青霉素2mg/500ml生理鹽水(可能印刷錯誤，2g誤印成2mg)體內外考察結論為8小時物理化禁忌現象，藥液穩定，可以配伍(《雙黃連粉針第五屆臨床學術討論會論文匯編》12~19頁，1996年8月8日)。但其理化實驗過程報告欠詳，數據令人難以置信。雙方結論有待進一步驗證。頭孢噻肟:雙黃連不影響頭孢噻肟的穩定性，但配伍后不溶性微粒增多，1995年版《中國藥典》雖對粉針劑未作限制標準，但建議分開使用。(《廣東藥學》，2000，(4):34)作者在經外觀、PH值、紫外吸收曲線、吸收度等考察后均無顯著差異，結論為可配伍，和上相比，僅在考察項目上存在差異，減少微粒一項。(《中國醫院藥學雜志》，1999，19(11):701)雖做微粒考察，不隨時間延長而增多，總體上微粒增多，但結論時未作評估。小諾霉素:(《全國醫院藥學會議論文集》246頁，2000年牡丹江)考察0-5小時無理化配伍禁忌。(《健康報》2000，3，10)周德明臨床實踐配伍后出現混濁。可能存在其他因素，仍需進一步考察，以不配伍為好。地塞米松配伍雙黃連針:(-)者，無理化禁忌;(+)者報告地塞米松影響雙黃連針治療小兒病毒性肺炎療效，使病程延長(《中國藥業》，2001，11(2):60;《綜合臨床醫學》1997，13(2):169)。5%~10%葡萄糖、葡萄糖氯化鈉:(《中國醫院藥學雜志》，1997，17(7):307)考察配伍后黃芩甙、綠原酸、連翹甙等含水量，認為可配伍，但不宜與含鉀復方葡萄糖配伍。(《中國藥學雜志》增刊，1995，30:113)提出配伍后PH值有一定改變，微粒增多雙黃連穩定性最差，宜現配現用。(《中國藥房》，2001，12(1):55)一綜述文章說，配伍后微粒增多。李雪苓報道(1999)雙黃連粉針與黃芪注射液聯合應用治療病毒性心肌炎36例療效顯著，治療組(雙黃連粉針＋黃芪多糖):顯效24例(66.7％)，有效7例，無效5例，總有效率86.1％;對照組(能量合劑):顯效11例(36.7％)，有效8例，無效11例，總有效率63.3％。2組比較，治療組顯效率明顯高于對照組(χ2=5.91，P＜0.05＝，治療組總有效率明顯高于對照組(χ2=4.62，P＜0.05)，均有顯著性差異。

2．5雙黃連注射液的研究

雙黃連注射液的主要成分為金銀花、黃芩和連翹，具有較強的抗菌和抗病毒作用，臨床主要用于急性上呼吸道感染、皰疹性咽峽炎、急性喉炎、急性扁桃體炎、急性支氣管炎和肺炎的治療。用藥方法為加入葡萄糖溶液中靜滴。曹春林等研發出的痰熱清注射液，是以雙黃連注射液為基礎，針對原注射液在治療急性熱病中存在"病重藥輕"之不足，也為克服原注射液制備工藝粗放、不良反應較嚴重等缺欠，等于雙黃連注射液的二次開發。經國家藥品監督管理局批準，現已作完三期臨床試驗，治療風溫肺熱病痰熱阻肺證(急性肺炎與急性支氣管炎)680例，結果表明痰熱清注射液的療效明顯優于雙黃連注射液，且尚未發現有不良反應。王敏報道(2004)治療組使用雙黃連注射液，按1mg/(kg·d)靜脈滴注。對照組采用病毒唑10～15mg/(kg·d)靜脈滴注。結果治療組在退熱時間、咳喘恢復時間、肺部羅音消失時間、血象恢復正常時間、X線表現恢復正常時間及平均治愈天數等方面均明顯優于對照組(P&0.05)。蔣達華報道(2004)雙黃連注射液治療豬流感效果好。黃啟華(2000)采用鹽酸溶液沉淀分離，采用紫外分光光度法測定雙黃連注射液中黃芩甙含量。結果顯示平均含量為6～9mg/ml。RSD為0.34%;與HPLC色譜相，結果相一致。表明紫外分光光度法測定雙黃連注射液中黃芩甙的含量方法簡單，靈敏度高，重現性好，結果穩定，可作為質量檢驗的一個快速定量方法中國獸藥114網。

杜玉梅報道雙黃連注射液臨床應用療效好，特別是對病毒感染，效果顯著，毒副作用小，在臨床用藥中出現不同癥狀的過敏反應，經觀察，均未發現其它并發癥的出現，說明毒性作用小，預后好，亦無年齡、性別差異。雙黃連注射液出現的5例過敏反應，過敏癥狀出現較快，一般在給藥半小時左右，作者所見2例胃腸道反應明顯者，在停藥后癥狀即可消失，皮膚、呼吸道反應者均在停藥后1-3天癥狀逐漸消失。黃友芳報道在臨床使用中雙黃連粉針劑靜脈滴注導致過敏性休克、藥疹及胃腸道反應，但此類致敏反應的發生可能與個體差異及過敏性體質有關。雙黃連粉針劑的主要成分之一是雙花中所含有的綠原酸，它既具有抗菌抗病毒作用，又具有致敏原作用，可引起變態反應。張氏等報道，雙黃連注射液可致急性再生障礙性貧血。程氏等報道，幼兒以雙黃連注射劑1g治療，可致萊爾綜合征。李氏等報道雙黃連粉針劑口腔潰瘍。李氏報道，雙黃連注射液40mL靜滴可致外陰瘙癢不適。近年來臨床應用雙黃連注射液較為廣泛，其不良反應的相關報道亦逐年增加，臨床所見不良反應類型包括皮疹、腹瀉、腹痛、嘔吐以及皮膚瘙癢、頭暈、胸悶等，偶爾發生過敏性休克。據資料統計表明不良反應中以皮疹最為常見，多數發生在頭面部，呈單一或多個斑丘疹，少數為全身皮膚風團，極少數為紅色斑丘疹。其次為腹痛、腹瀉，但相對皮疹來說要少見得多。說明雙黃連注射液的不良反應主要是與藥物分子量大而易致過敏反應有關，但具體機制尚不清楚。

３、國內雙黃連制劑生產情況

目前，雙黃連的制劑已經有口服液、注射液、粉針、片劑、含片、氣霧劑、顆粒劑、滴眼液等多種劑型在醫學領域被廣泛使用。在動物藥品領域，主要是雙黃連口服液和注射液兩種劑型被生產和應用。由此可見，雙黃連注射液、口服液等制劑的成功開發和應用，對豐富動物藥品品種，有效防治動物疾病具有十分重要的意義和前景。