他達拉非片

枸櫞酸西地那非片

他達拉非。

枸櫞酸西地那非

齊魯制藥(海南)有限公司

輝瑞制藥有限公司

國藥準字H20193312

國藥準字H20020526

治療勃起功能障礙。

西地那非適用于治療勃起功能障礙。

服用他達拉非片(神度)不受進食影響，需要性刺激以使本品生效。

1.對大多數患者，推薦劑量為50mg，在性活動前約1小時按需服用;但在性活動前0.5~4小時內的任何時候服用均可。2.基于藥效和耐受性，劑量可增加至100mg(最大推薦劑量)或降低至25mg。每日最多服用1次。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。3.下列因素與血漿西地那非水平(AUC)增加有關：年齡65歲以上(增加40%)、肝臟受損(如肝硬化，增加80%)、重度腎損害(肌酐清除率<30ml/min，增加100%)、同時服用強效細胞色素P4503A4抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑(增加200%)、紅霉素?(增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。由于血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發生率，故這些患者的起始劑量以25mg為宜。一項在無HIV?感染的健康受試者中進行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高(AUC增加了11?倍，見【藥物相互作用】)。鑒于此，建議同時服用Ritonavir的患者，每48小時內用藥劑量最多不超過25mg。西地那非可增強硝酸酯的降壓作用，故服用任何劑型的一氧化氮供體和硝酸酯的患者，禁服西地那非。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者已應用α;受體阻滯劑治療達到穩定狀態，而且西地那非應該從最低劑量開始服用(見【藥物相互作用】)。

硝酸鹽類藥物：正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴禁服用。臨床藥理學研究表明，本品可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認為是硝酸鹽類藥物和本品共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結果（見“藥理毒理”）。超敏反應：已知對他達拉非過敏的患者不得服用本品。有超敏反應的報告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見“不良反應”）。鳥苷酸環化酶（GC）刺激劑：正在使用GC刺激劑（如利奧西呱）的患者不得服用。PDE5抑制劑，包括他達拉非片(神度)，可能會加強GC刺激劑的降壓效果。

1.由于已知的本品對一氧化氮/cGMP途徑的作用(見【藥理毒理】)，西地那非可增強硝酸酯的降壓作用。故服用任何劑型硝酸酯的患者，無論是規律服用或間斷服用，均為禁忌癥。2.患者服用西地那非后，何時可以安全地服用硝酸酯類藥物(如需要)目前尚不清楚。根據健康志愿者藥代動力學資料，單劑口服100mg，24小時后血漿西地那非濃度約為2ng/ml(峰值血藥濃度約為440ng/ml)(見【藥代動力學】)。以下患者服藥24小時后血漿西地那非濃度較健康志愿者高3~8倍：年齡65歲以上、肝損害(如肝硬化)、嚴重腎損害(肌酐清除率30ml/min以下)、同時服用細胞色素P4503A4的強抑制劑如紅霉素等。盡管服藥24小時后的西地那非血藥濃度遠遠低于峰濃度，但尚不了解此時是否可以安全地服用硝酸酯類藥物。3.已知對本品中任何成份過敏的患者禁用。

兒童注意事項： 兒童禁用 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦及哺乳期婦女禁用 老人注意事項： 健康老年志愿者(≥65歲)的西地那非清除率降低(見“【藥代動力學】：特殊人群的藥代動力學”)。鑒于血藥濃度較高可能同時增加療效和不良事件的發生，故起始劑量以25mg為宜(見【用法用量】)。

治療勃起功能障礙。

西地那非適用于治療勃起功能障礙。

尚不明確

本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種環磷酸鳥苷(cGMP)特異的5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑。作用機制1.陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮(NO)的釋放。NO激活鳥苷酸環化酶，導致環磷酸鳥苷(cGMP)水平增高，使得海綿體內平滑肌松弛，血液流入。西地那非對離體人海綿體無直接松弛作用，但能夠通過抑制海綿體內分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來增強一氧化氮(NO)的作用。當性刺激引起局部NO釋放時，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。2.體外實驗顯示西地那非對PDE5具有選擇性。它對PDE5的作用遠較對其他已知的磷酸二酯酶強(是對PDE6作用的10倍，對PDE1作用的80多倍、對PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11作用的700多倍)。西地那非對PDE5的選擇性大約為對PDE3的4000倍，由于后者與心肌收縮力的控制有關，故該特點有重要的意義。西地那非對PDE5的作用約是對PDE6作用的10倍。PDE6是存在于視網膜中的一種酶，與視網膜的光轉化通路有關。西地那非對PDE6的選擇性相對較低是它在高劑量或高血漿濃度時出現色覺異常的原因。3.除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管和內臟平滑肌以及骨骼肌內也發現低濃度的PDE5存在。西地那非對這些組織中PDE5的抑制，可能是其增強一氧化氮的抗血小板聚集作用(體外實驗)、抑制血小板血栓形成(體內實驗)以及舒張外周動靜脈(體內實驗)的基礎。4.西地那非對勃起反應的作用：對器質性或心理性勃起功能障礙患者進行的8個雙盲、安慰劑交叉對照試驗中，經硬度計測量勃起硬度和持續時間發現：服用西地那非后，性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數試驗在服藥后約60分鐘評估西地那非的藥效。經硬度計測量發現，勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。一項測定藥效持續時間的試驗顯示，藥效可持續至4小時，但反應較2小時時弱。西地那非對血壓的影響：健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg，導致坐位血壓下降(收縮壓/舒張壓平均最大降幅8.3/5.3mmHg)。5.服藥后1-2小時坐位血壓下降最明顯，服藥后8小時則與安慰劑組無差別。25mg、50mg或100mg西地那非對血壓的影響相似，故在此劑量范圍內，這一作用與藥物劑量和血藥濃度無關。在同時服用硝酸酯類藥物的患者這種作用更大(見【禁忌】)。6.西地那非對心臟參數的影響正常男性志愿者單劑口服本品至100mg，未發生有臨床意義的心電圖改變。相關的研究提供了西地那非對心輸出量影響的資料。在一個小規模的開放性、非對照前期試驗中，8位穩定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導管監測下，分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非。該試驗結果見表2。靜息狀態下，患者的收縮和舒張血壓較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心輸出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量下的血藥濃度較健康男性志愿者單劑口服100mg西地那非的平均峰值血藥濃度高2-5倍，但上述患者運動時的血流動力學應答仍存在。表2穩定性缺血性心臟病患者靜脈注射西地那非40mg后的血流動力學資料7.在一項雙盲試驗中，144例未接受長期口服硝酸鹽治療的勃起功能障礙伴運動限制性慢性心絞痛患者在進行運動試驗前1小時隨機給予單劑量安慰劑或100mg西地那非。主要終點指標為可評價人群中限制性心絞痛發作的時間。西地那非組(N=70)和安慰劑組的限制性心絞痛平均發作時間(通過基線調整)分別為423.6秒和403.7秒。這一結果證明西地那非對于主要終點的影響統計學上不劣于安慰劑。西地那非對視覺的影響：單劑口服100mg和200mg藥物后，經Farnsworth-Munsell-100色調檢查發現有一過性藍/綠顏色辨別異常，其發生與劑量相關;峰效應時間接近血藥濃度峰值時間。這一現象與該藥物對PDE6的抑制作用一致。PDE6參與視網膜中的光傳導。研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、眼壓和視乳頭大小無影響。

勃起功能障礙的評價應當包括適當的醫學評估確定可能的未知病因，以及治療選擇。在處方之前，需要注意：心血管因為心臟風險與性行為有一定程度的相關，所以醫生應當考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括本品，不得用于因原有的心血管狀況不建議進行性行為的男性。在性行為開始時出現癥狀的患者，應當建議其避免進行性行為，并立即求治。醫生應與患者討論，如果他們在服用后，出現了需要硝化甘油治療的心絞痛時，應當采取的措施。服用的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應至少在使用最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用后發生心絞痛的患者，應立即求治（見“禁忌”）。左心室流出道梗阻的患者（例如，主動脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動脈瓣下狹窄），可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。在本品的臨床安全性和有效性試驗中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進一步信息之前，他達拉非片不建議用于以下患者：?至少90天內曾發生心肌梗死?不穩定心絞痛或曾在性交過程中發生心絞痛。過去6個月內曾發生紐約心臟學會制定的2級或更高級別的心力衰竭?未控制的心律失常，低血壓（<90/50mmHg）或未控制的高血壓（>170/100mmHg）?過去6個月內曾發生卒中與其他PDE5抑制劑相同，他達拉非具有輕微的全身血管擴張作用，可能會導致一過性的血壓降低。在一項臨床藥理學研究中，相對于安慰劑，健康受試者服用他達拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg（見“藥理毒理”）。雖然這一作用對大多數患者不會造成影響，但在處方之前，醫生應慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會受到他達拉非血管擴張作用的不良影響。血壓自主控制嚴重受損的患者，可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。每日一次服用可能發生的藥物相互作用醫生應當注意，每日一次服用能夠產生持續的血漿他達拉非的濃度，在評價與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強抑制劑）或與大量飲酒可能發生的相互作用時，應當考慮到這一點。鳥苷酸環化酶（GC）刺激劑醫生應該與患者討論在使用任何GC刺激劑（如利奧西呱治療肺動脈高壓）時的禁忌癥。患者應該被告知當聯合使用本品和GC刺激劑時血壓會降低至不安全的水平。長時間勃起這類藥物，罕見超過4小時的長時間勃起以及持續勃起癥（痛性勃起超過6小時）。如果不及時治療持續勃起癥，可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時的患者，無論是否有痛感，都應當赴急診就醫。對具有易發生持續勃起癥的因素（如鐮狀細胞性貧血，多發性骨髓瘤或白血病），或陰莖存在解剖學缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結癥）的患者，應慎用。眼部反應醫生應建議患者，如果突然發生了單眼或雙眼視力喪失，應當立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括本品，并就醫。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經病變（NAION）的癥狀，NAION是一種罕見情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報告。據文獻報道，在年齡≥50的男性中，NAION的年發生率為2.5-11.8/100000。一項觀察性的交叉設計病例研究評估了在NAION發作前（5個半衰期內）立刻使用PDE5抑制劑類藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發作的風險。結果表明，NAION的風險增加約2倍，風險估計為2.15（95%CI1.06，4.34）。一項類似研究所報告的結果與此一致，風險評估為2.27（95%CI0.99，5.20）。在這些研究中，其他NAION的風險因素（如視盤“擁擠”）也可能會導致NAION的發作。但無論是上市后罕見的報告還是在這些觀察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關性均未證明使用PD5抑制劑與NAION存在因果關系（見“不良反應”）。醫生應該考慮PDE5抑制劑的使用是否會對具有潛在NAION風險因素的患者造成不良影響。有過NAION病史的人，其NAION再次發作的風險會增加。所以，這些患者應該謹慎使用PDE5抑制劑，包括本品；且應該在預期獲益大于風險的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經杯/盤比值的人也被認為具有較高的NAION風險；但是尚沒有足夠的證據來支持這種異常情況用于未來PDE5抑制劑包括本品使用者的篩查。臨床試驗中未包括患有遺傳性視網膜退化癥，包括色素性視網膜炎的患者，不建議在這些患者中使用。突發性聽力喪失如果突然發生聽力減退或聽力喪失，醫生應建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括本品，并且立即就醫。這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括本品有時間關系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關系（見“不良事件”）。α-受體阻滯劑和抗高血壓藥醫生應與患者討論本品會增強α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見“藥物相互作用”和“藥理毒理”）。PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時應謹慎。PDE5抑制劑，包括本品，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當血管舒張劑合用時，會對血壓產生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見“藥理毒理”和“藥物相互作用”），這可能會導致癥狀性低血壓（如昏厥）。應考慮以下情況：?患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應穩定。已證實在α-受體阻滯劑單用時血流動力學不穩定的患者，在合用PDE5抑制劑時發生癥狀性低血壓的風險會升高。?接受α-受體阻滯劑治療情況穩定的患者，應當從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。?已經服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會使血壓進一步降低。?PED5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會受到其他因素的影響，包括血管內血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。（見“用法用量”和“藥物相互作用”）。腎功能不全按需服用本品重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者，限制在5mg，每72小時不超過1次。中度腎功能不全的患者，本品的起始劑量應為5mg，每日不超過1次，最大劑量限制在10mg，每48小時不超過一次。對于輕度腎功能不全的患者，無需調整劑量（見“用法用量”）。每日一次服用因為他達拉非的暴露（AUC）會增加，而臨床經驗有限，以及透析并不能影響清除率，對重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用。輕度或中度腎功能不全的患者無需調整劑量（見“用法用量”）。肝損傷按需服用本品輕度或中度肝損傷的患者，本品的劑量不能超過10mg。重度肝損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用本品（見“用法用量”）。每日一次服用本品未在輕度或中度肝功能不全患者中對每日一次服用進行廣泛的評價。因此，若對這些患者處方每日一次服用，建議應謹慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用本品（見“用法用量”）。酒精患者應當了解酒精和PDE5抑制劑本品都是輕度的血管擴張劑。輕度血管擴張劑合用時，其各自的降血壓作用都可能會升高。因此，醫生應當告知患者，大量飲酒（如5個單位或更多）合并本品可能會增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見“用法用量”和“藥理毒理”）。與細胞色素P4503A4(CYP3A4)強抑制劑合用，本品主要通過肝臟的CYP3A4進行代謝。服用CYP3A4強抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，本品的劑量限制為10mg，每72小時不超過1次（見“藥物相互作用”）。合用CYP3A4強抑制劑和每日一次服用本品的患者，本品的劑量不得超過2.5mg（見“用法用量”）。與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用，尚未對本品和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進行研究。告知患者不要同時使用本品和其他PDE5抑制劑。對出血的影響體外研究證實了他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發現的。他達拉非20mg與阿司匹林合并給藥時，相對于阿司匹林單用并不會延遲出血時間。對出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者尚無服用本品的經驗。盡管沒有延長健康受試者的出血時間，患有出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者用藥時應謹慎，并進行謹慎的風險-受益評估。對患者進行性傳播疾病的勸告。本品并不能對性傳播疾病產生保護。告誡患者應對性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）采取保護性措施。

一般事項診斷勃起功能障礙的同時應明確其潛在的病因，進行全面的醫學檢查后確定適當的治療方案。在給病人應用西地那非之前，須注意以下一些重要問題：PDE5(5型磷酸二酯酶)抑制劑與α受體阻滯劑合用時需謹慎。PDE5抑制劑(包括本品)與α受體阻滯劑同為血管擴張劑，都具有降低血壓的作用。當合用血管擴張劑時，可以預期對血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導致低血壓癥狀(如頭暈、頭昏、昏厥)(見【藥物相互作用】)。還應注意以下情況：1.患者接受西地那非治療前，應已經達到α受體阻滯劑治療穩定狀態。單獨服用α受體阻滯劑治療血流動力學不穩定的患者，合用PDE5抑制劑后發生低血壓癥狀的風險增加。2.接受α受體阻滯劑治療已達穩定狀態的患者，PDE5抑制劑應從最低劑量開始服用。3.對于已經服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應從最低劑量開始。同時服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進一步降低血壓。4.聯合應用PDE5抑制劑與alpha;受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內容量不足和其它抗高血壓藥物。西地那非使體循環血管擴張，可能增強其它抗高血壓藥物的降壓作用。在主要的臨床試驗中包括了同時服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個獨立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血壓患者加用本品100mg時，收縮壓和舒張壓平均進一步降低8mmHg和7mmHg(見【藥物相互作用】)。良性前列腺增生(BPH)患者同時服用α受體阻滯劑多沙唑嗪(4mg)和西地那非(25mg)，臥位收縮壓和舒張壓平均進一步各降低7mmHg。如同時服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪(4mg)，在服藥后1~4小時內有個別患者出現體位性低血壓癥狀的報告。給予α受體阻滯劑治療的患者同時服用西地那非可能會在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過25mg，不應在服用α受體阻滯劑4小時之內服用。目前未知出血性疾病患者和活動性消化道潰瘍患者服用西地那非是否安全。以下疾病患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形(如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病)，易引起陰莖異常勃起的疾病(如鐮狀細胞性貧血、多發性骨髓瘤、白血病)。其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經研究。故不推薦聯合使用。無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強硝普鈉(一種一氧化氮供體)的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進行過類似的人體研究。患者須知：醫生應給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時服用(無論后者是規律還是間斷用藥)。醫生應告知患者，西地那非有增強α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時服用西地那非和α受體阻滯劑可能會引起一些患者的低血壓癥狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者應已經達到α受體阻滯劑治療穩定狀態，并且西地那非應該從最低劑量開始服用。醫生應給患者講解在已有心血管危險因素存在時，性活動對心臟有潛在的危險。在性活動開始時如出現心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動，并與醫生討論這些情況。醫生應告知患者，若出現單眼或雙眼突然視力喪失，應立即停止服用所有5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，包括萬艾可，并向醫生咨詢。該情況可能是非動脈性前部缺血性視神經病(NAION)的表現，NAION是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5抑制劑的上市后應用中均有與用藥時間相關的NAION的罕見報告。不能確定這些事件與應用PDE5抑制劑直接相關或與其他因素有關。醫生應告知曾發生過單眼NAION的患者：不論血管擴張藥物如PDE5抑制劑是否會對他們有不良影響，他們再次發生NAION的風險都會增加。醫生應告知患者，如果突然發生聽力減退或喪失，應停止服用PDE5抑制劑(包括本品)，并盡快就醫。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據報導與服用抑制劑(包括本品)有時間相關性。但不能確定此類事件是否與使用PDE5抑制劑或其它因素有直接關系(見【不良反應】/上市前經驗部分及上市后經驗部分)。醫生應警告患者：國外批準本品上市后，有少量勃起時間延長(超過4小時)和異常勃起(痛性勃起超過6小時)的報告。如持續勃起超過4小時，患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導致永久性的勃起功能喪失。醫生應告知患者，本品不應與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經研究。西地那非對性傳播疾病無保護作用。應酌情告知患者預防性傳播疾病(包括人類免疫缺陷病毒，HIV)的措施。