他達拉非片

甲磺酸多沙唑嗪片

他達拉非。

本品化學名稱為：[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1，4-苯并二噁烷-2-撐羰基)]哌嗪甲磺酸鹽。分子式：C23H25N5O5·CH4O3S分子量：547.59

齊魯制藥(海南)有限公司

修正藥業集團四川制藥有限公司

國藥準字H20193312

國藥準字H20020111

治療勃起功能障礙。

原發性高血壓；良性前列腺增生。

服用他達拉非片(神度)不受進食影響，需要性刺激以使本品生效。

1.成人常用量口服，起始劑量1mg，每天一次，1-2周后根據臨床反應和耐受情況調整劑量；首劑及調整劑量時宜睡前服。維持量為1-8mg，每日1次，但超過4mg易引起體位性低血壓。國外研究資料提示本品最大使用劑量至16mg/日。 2.小兒劑量尚未確定。

硝酸鹽類藥物：正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴禁服用。臨床藥理學研究表明，本品可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認為是硝酸鹽類藥物和本品共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結果（見“藥理毒理”）。超敏反應：已知對他達拉非過敏的患者不得服用本品。有超敏反應的報告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見“不良反應”）。鳥苷酸環化酶（GC）刺激劑：正在使用GC刺激劑（如利奧西呱）的患者不得服用。PDE5抑制劑，包括他達拉非片(神度)，可能會加強GC刺激劑的降壓效果。

對喹唑啉類(如哌唑嗪，特拉唑嗪)過敏者。服用本品后發生嚴重低血壓者。

兒童注意事項： 作為抗高血壓藥，本品在兒童中應用的安全性和有效性目前尚未明確。 妊娠與哺乳期注意事項： 目前妊娠婦女使用本品的安全性尚未確定，本品只在非常必要時方可用于孕婦。尚不知該藥是否可通過人類乳汁分泌，哺乳期婦女應慎用此藥。 老人注意事項： 本品在老年高血壓者可能有明顯低血壓反應，須減少每日維持量。本品在良性前列腺增生治療中，老年人和非老年人的安全性和有效性是一致的。

治療勃起功能障礙。

原發性高血壓；良性前列腺增生。

尚不明確

多沙唑嗪片是長效α1-受體阻滯劑。本品選擇性作用于節后α1-腎上腺素受體，使周圍血管擴張，周圍血管阻力降低而降低血壓，對心排出量影響不大。與其他的α1-受體阻滯劑一樣，多沙唑嗪對立位血壓和心率影響較大。本品作用于前列腺和膀胱頸平滑肌的α1-腎上腺素受體，使膀胱頸、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道和膀胱阻力減低，從而減輕前列腺增生引起的尿道阻塞癥狀。本品能輕度降低總膽固醇(2%～3%)、LDL-膽固醇(4%)，并輕度升高HDL-膽固醇(4%)。但這些變化的臨床意義目前還不清楚。

勃起功能障礙的評價應當包括適當的醫學評估確定可能的未知病因，以及治療選擇。在處方之前，需要注意：心血管因為心臟風險與性行為有一定程度的相關，所以醫生應當考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括本品，不得用于因原有的心血管狀況不建議進行性行為的男性。在性行為開始時出現癥狀的患者，應當建議其避免進行性行為，并立即求治。醫生應與患者討論，如果他們在服用后，出現了需要硝化甘油治療的心絞痛時，應當采取的措施。服用的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應至少在使用最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用后發生心絞痛的患者，應立即求治（見“禁忌”）。左心室流出道梗阻的患者（例如，主動脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動脈瓣下狹窄），可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。在本品的臨床安全性和有效性試驗中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進一步信息之前，他達拉非片不建議用于以下患者：?至少90天內曾發生心肌梗死?不穩定心絞痛或曾在性交過程中發生心絞痛。過去6個月內曾發生紐約心臟學會制定的2級或更高級別的心力衰竭?未控制的心律失常，低血壓（<90/50mmHg）或未控制的高血壓（>170/100mmHg）?過去6個月內曾發生卒中與其他PDE5抑制劑相同，他達拉非具有輕微的全身血管擴張作用，可能會導致一過性的血壓降低。在一項臨床藥理學研究中，相對于安慰劑，健康受試者服用他達拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg（見“藥理毒理”）。雖然這一作用對大多數患者不會造成影響，但在處方之前，醫生應慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會受到他達拉非血管擴張作用的不良影響。血壓自主控制嚴重受損的患者，可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。每日一次服用可能發生的藥物相互作用醫生應當注意，每日一次服用能夠產生持續的血漿他達拉非的濃度，在評價與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強抑制劑）或與大量飲酒可能發生的相互作用時，應當考慮到這一點。鳥苷酸環化酶（GC）刺激劑醫生應該與患者討論在使用任何GC刺激劑（如利奧西呱治療肺動脈高壓）時的禁忌癥。患者應該被告知當聯合使用本品和GC刺激劑時血壓會降低至不安全的水平。長時間勃起這類藥物，罕見超過4小時的長時間勃起以及持續勃起癥（痛性勃起超過6小時）。如果不及時治療持續勃起癥，可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時的患者，無論是否有痛感，都應當赴急診就醫。對具有易發生持續勃起癥的因素（如鐮狀細胞性貧血，多發性骨髓瘤或白血病），或陰莖存在解剖學缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結癥）的患者，應慎用。眼部反應醫生應建議患者，如果突然發生了單眼或雙眼視力喪失，應當立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括本品，并就醫。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經病變（NAION）的癥狀，NAION是一種罕見情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報告。據文獻報道，在年齡≥50的男性中，NAION的年發生率為2.5-11.8/100000。一項觀察性的交叉設計病例研究評估了在NAION發作前（5個半衰期內）立刻使用PDE5抑制劑類藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發作的風險。結果表明，NAION的風險增加約2倍，風險估計為2.15（95%CI1.06，4.34）。一項類似研究所報告的結果與此一致，風險評估為2.27（95%CI0.99，5.20）。在這些研究中，其他NAION的風險因素（如視盤“擁擠”）也可能會導致NAION的發作。但無論是上市后罕見的報告還是在這些觀察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關性均未證明使用PD5抑制劑與NAION存在因果關系（見“不良反應”）。醫生應該考慮PDE5抑制劑的使用是否會對具有潛在NAION風險因素的患者造成不良影響。有過NAION病史的人，其NAION再次發作的風險會增加。所以，這些患者應該謹慎使用PDE5抑制劑，包括本品；且應該在預期獲益大于風險的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經杯/盤比值的人也被認為具有較高的NAION風險；但是尚沒有足夠的證據來支持這種異常情況用于未來PDE5抑制劑包括本品使用者的篩查。臨床試驗中未包括患有遺傳性視網膜退化癥，包括色素性視網膜炎的患者，不建議在這些患者中使用。突發性聽力喪失如果突然發生聽力減退或聽力喪失，醫生應建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括本品，并且立即就醫。這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括本品有時間關系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關系（見“不良事件”）。α-受體阻滯劑和抗高血壓藥醫生應與患者討論本品會增強α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見“藥物相互作用”和“藥理毒理”）。PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時應謹慎。PDE5抑制劑，包括本品，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當血管舒張劑合用時，會對血壓產生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見“藥理毒理”和“藥物相互作用”），這可能會導致癥狀性低血壓（如昏厥）。應考慮以下情況：?患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應穩定。已證實在α-受體阻滯劑單用時血流動力學不穩定的患者，在合用PDE5抑制劑時發生癥狀性低血壓的風險會升高。?接受α-受體阻滯劑治療情況穩定的患者，應當從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。?已經服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會使血壓進一步降低。?PED5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會受到其他因素的影響，包括血管內血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。（見“用法用量”和“藥物相互作用”）。腎功能不全按需服用本品重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者，限制在5mg，每72小時不超過1次。中度腎功能不全的患者，本品的起始劑量應為5mg，每日不超過1次，最大劑量限制在10mg，每48小時不超過一次。對于輕度腎功能不全的患者，無需調整劑量（見“用法用量”）。每日一次服用因為他達拉非的暴露（AUC）會增加，而臨床經驗有限，以及透析并不能影響清除率，對重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用。輕度或中度腎功能不全的患者無需調整劑量（見“用法用量”）。肝損傷按需服用本品輕度或中度肝損傷的患者，本品的劑量不能超過10mg。重度肝損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用本品（見“用法用量”）。每日一次服用本品未在輕度或中度肝功能不全患者中對每日一次服用進行廣泛的評價。因此，若對這些患者處方每日一次服用，建議應謹慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用本品（見“用法用量”）。酒精患者應當了解酒精和PDE5抑制劑本品都是輕度的血管擴張劑。輕度血管擴張劑合用時，其各自的降血壓作用都可能會升高。因此，醫生應當告知患者，大量飲酒（如5個單位或更多）合并本品可能會增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見“用法用量”和“藥理毒理”）。與細胞色素P4503A4(CYP3A4)強抑制劑合用，本品主要通過肝臟的CYP3A4進行代謝。服用CYP3A4強抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，本品的劑量限制為10mg，每72小時不超過1次（見“藥物相互作用”）。合用CYP3A4強抑制劑和每日一次服用本品的患者，本品的劑量不得超過2.5mg（見“用法用量”）。與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用，尚未對本品和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進行研究。告知患者不要同時使用本品和其他PDE5抑制劑。對出血的影響體外研究證實了他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發現的。他達拉非20mg與阿司匹林合并給藥時，相對于阿司匹林單用并不會延遲出血時間。對出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者尚無服用本品的經驗。盡管沒有延長健康受試者的出血時間，患有出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者用藥時應謹慎，并進行謹慎的風險-受益評估。對患者進行性傳播疾病的勸告。本品并不能對性傳播疾病產生保護。告誡患者應對性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）采取保護性措施。

為減少首劑效應和體位性低血壓，治療的首次劑量應為1mg，每1～2周按需增加劑量，初次及每增量后第一劑，都宜睡前服用。病人在開始治療以及治療中增加劑量時應避免引起突然性體位變化和行動，并注意其可能對身體造成的傷害。本品治療中若加用其他降壓藥，本品劑量宜減少；若將本品加用于已有的降壓藥治療時應格外小心。如發生暈厥，應置患者于平臥位，必要時給予支持治療。肝功能受損的患者或正使用任何影響肝代謝的藥物時，應用多沙唑嗪應十分謹慎。陰莖痙攣是本品治療中一種非常罕見的不良反應，可引起持續性勃起功能障礙，一旦發生需立即治療