貝唐寧(鹽酸吡格列酮膠囊)

格列齊特緩釋膠囊

本品主要成份為鹽酸吡格列酮。

格列齊特。

四川綠葉制藥股份有限公司

杭州國光藥業(yè)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20050136

國藥準(zhǔn)字H20070261

對(duì)于2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨(dú)使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時(shí)，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。

當(dāng)單用飲食療法、運(yùn)動(dòng)治療和減輕體重不足以控制血糖水平的成人2型糖尿病。

每日服用一次，服藥與進(jìn)食無關(guān)。糖尿病治療應(yīng)個(gè)體化。治療反應(yīng)用HbA1C評(píng)價(jià)更理想，與單用FBG評(píng)價(jià)相比，它是評(píng)價(jià)長期血糖控制的更好指標(biāo)。HbA1C反映了過去2到3個(gè)月的血糖情況。臨床應(yīng)用時(shí)，我們建議，除非血糖控制變差，患者的鹽酸吡格列酮治療應(yīng)足夠長（3個(gè)月），以評(píng)價(jià)HbA1C的改變。單藥治療：單用飲食控制和體育鍛煉不足以控制血糖時(shí)，可進(jìn)行鹽酸吡格列酮單藥治療，初始劑量為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。如對(duì)初始劑量反應(yīng)不佳，可加量，直至每日一次，一次3粒（45mg）。如患者對(duì)單藥治療反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。聯(lián)合治療：磺脲：與磺脲類藥物合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。當(dāng)開始鹽酸吡格列酮治療時(shí)，磺脲劑量可維持不變。當(dāng)病人發(fā)生低血糖時(shí)，應(yīng)減少磺脲用量。二甲雙胍：與二甲雙胍合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。開始鹽酸吡格列酮治療時(shí)，二甲雙胍劑量可維持不變。一般而言，與二甲雙胍合用時(shí)，二甲雙胍無須降低劑量也不會(huì)引起低血糖。胰島素：與胰島素合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。開始鹽酸吡格列酮治療時(shí)，胰島素用量可維持不變。對(duì)于聯(lián)用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人，當(dāng)出現(xiàn)低血糖或血漿葡萄糖濃度低至100毫克/分升以下時(shí)，可降低胰島素用量10%到25%。進(jìn)一步根據(jù)血糖結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。最大推薦劑量：鹽酸吡格列酮?jiǎng)┝坎粦?yīng)超過每日一次，一次3粒（45mg），因?yàn)槌^這一劑量的用藥尚未進(jìn)行安慰劑對(duì)照的臨床研究。劑量超過2粒的聯(lián)合用藥也尚未進(jìn)行安慰劑對(duì)照的臨床研究。對(duì)于腎功能不全的病人，劑量無須調(diào)整。如治療開始前，患者出現(xiàn)活動(dòng)性肝病的臨床表現(xiàn)或血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)氨酶（ALT超過正常高限的2.5倍），就不應(yīng)開始鹽酸吡格列酮治療。所有病人在開始鹽酸吡格列酮治療前均應(yīng)監(jiān)測肝酶，治療中也應(yīng)監(jiān)測。目前尚無鹽酸吡格列酮在18歲以下患者使用的數(shù)據(jù)，故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。目前尚無鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類藥物合用的數(shù)據(jù)。

口服，僅用于成年人。每日1次，劑量為30～120mg(1至4粒)，建議于早餐時(shí)服...

鹽酸吡格列酮禁用于對(duì)本品或其他噻唑烷二酮藥品以及本品中任何成分過敏的病人。

低血糖：如同其它磺脲類藥物，尤其在進(jìn)餐間隔時(shí)間不規(guī)則，或少吃了一餐或數(shù)餐的情況下，用格列齊特緩釋膠囊治療可能導(dǎo)致低血糖發(fā)生。低血糖可有如下癥狀:頭痛，極度饑餓，惡心，嘔吐，倦怠，倦睡，睡眠障礙，激動(dòng)，攻擊性行為，集中力和注意力下降，反應(yīng)遲緩，抑郁，精神錯(cuò)亂，視覺及語言障礙，失語，震顫，輕癱，感覺障礙，頭暈，乏力感，自我控制喪失，譫妄，驚厥，呼吸表淺，心動(dòng)徐緩，倦睡和意識(shí)喪失甚至昏迷至死亡。（詳見說明書）

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠：缺乏懷孕婦女使用格列齊特的臨床資料，其它磺脲類藥物的資料很少。在動(dòng)物中，格列齊特非致畸。為了減少在未控制糖尿病中先天性畸形的危險(xiǎn)，在懷孕前必須控制糖尿病。妊娠期間口服降糖藥不適用，因此采用胰島素作為糖尿病的繼續(xù)治療。建議從計(jì)劃要懷孕的時(shí)候或發(fā)現(xiàn)懷孕的時(shí)候，將口服降糖藥物改為用胰島素治療。 哺乳：缺乏格列齊特及其代謝物進(jìn)入母乳的資料。考慮到新生兒低血糖危險(xiǎn)性，哺乳期婦女禁止使用格列齊特。 兒童用藥：缺乏在兒童中的臨床研究或數(shù)據(jù)。 老年用藥：對(duì)65歲以上患者，格列齊特緩釋膠囊的服法

對(duì)于2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨(dú)使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時(shí)，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。

當(dāng)單用飲食療法、運(yùn)動(dòng)治療和減輕體重不足以控制血糖水平的成人2型糖尿病。

在世界范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)中，超過3700名2型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，超過2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過1100名病人療程達(dá)6個(gè)月或以上，超過450名病人療程達(dá)1年或更久。表-1顯示了以鹽酸吡格列酮單藥治療（劑量7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克，1次/日），安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，總體不良反應(yīng)發(fā)生率及其類型。鹽酸吡格列酮與磺脲、二甲雙或胰島素合用時(shí)，臨床不良反應(yīng)類型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率增加（吡格列酮：15%，安慰劑：7%）。由于不良反應(yīng)（除高糖血癥外）退出臨床試驗(yàn)的發(fā)生率，安慰劑組（2.8%）與鹽酸吡格列酮組（3.3%）相仿。與磺脲或胰島素合用時(shí)，曾有病人出現(xiàn)輕至中度低血糖。與一磺脲類藥物合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為1%，鹽酸吡格列酮組為2%。與胰島素合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為5%，15毫克鹽酸吡格列酮組為8%，30毫克鹽酸吡格列酮組為15%。在美國進(jìn)行的雙盲研究顯示，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發(fā)生率為1.0%，安慰劑治療病人為0.0%。與胰島素合用時(shí)，鹽酸吡格列酮貧血發(fā)生率為1.6%，安慰劑治療病人為1.6%。與磺脲合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為0.3%，安慰劑治療病人為1.6%。與二甲雙胍合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.2%，安慰劑治療病人為0.0%。在美國進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發(fā)生率比安慰劑治療組高。單藥治療時(shí)，鹽酸吡格列酮組4.8%病人有水腫，安慰劑組為1.2%。與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率最高（鹽酸吡格列酮治療組為15.3%，安慰劑組為7.0%）。所有病例均僅為輕或中度。實(shí)驗(yàn)室異常：血液學(xué)：鹽酸吡格列酮可能會(huì)使血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降。就全部臨床研究而言鹽酸吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2%到4%。一般而言，此類變化出現(xiàn)在治療最初的4到12周時(shí)，之后相對(duì)平穩(wěn)。這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)有重要的臨床血液學(xué)意義。血清轉(zhuǎn)氨酶水平：在美國進(jìn)行的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，1526個(gè)鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名（0.26%），793個(gè)安慰劑治療病人中共有2名（0.25%），ALT≥3倍正常高限。在美國進(jìn)行的所有臨床研究中，2561名鹽酸吡格列酮治療病人中共有11名（0.43%）ALT≥3倍正常高限。所有有隨訪值的病人升高都為可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中，最后一次訪視時(shí)膽紅素、AST、ALT、堿性磷酸酶和GGT的均值均低于基線測定時(shí)的均值。在美國，因?yàn)楦喂δ墚惓Ｍ顺雠R床試驗(yàn)的病人不足0.12%。在知情同意的臨床試驗(yàn)中，未見導(dǎo)致肝衰竭的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)。CPK水平：臨床試驗(yàn)中進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，曾觀察到散發(fā)、短暫的肌磷酸激酶（CPK）水平升高。有7位病人出現(xiàn)過一次、單獨(dú)的CPK升高（超過正常上限10倍，數(shù)值為2150到8610）。7位病人中，5位繼續(xù)接受鹽酸吡格列酮治療，2位是在試驗(yàn)結(jié)束后出現(xiàn)CPK升高的。這些升高均得以恢復(fù)，且無明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關(guān)系尚未明確。

藥理作用：格列齊特是一種磺脲類口服治療糖尿病藥物，結(jié)構(gòu)中含有氮雜環(huán)，因而具有不同于其它磺脲類藥物的特點(diǎn)。 格列齊特通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素降低血糖水平，顯著增加餐后胰島素和C-肽分泌水平，療效持續(xù)至治療二年以上。 除了這些代謝性質(zhì)外，格列齊特還有一些血液生化特性。 1.對(duì)胰島素釋放的作用：對(duì)2型糖尿病，格列齊特可以恢復(fù)對(duì)葡萄糖作出反應(yīng)的第一相胰島素分泌高峰并增加第二相胰島素分泌。可以觀察到進(jìn)餐后誘導(dǎo)或葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)明顯增加。 2.血液生化性質(zhì)：格列齊特直接抑制以下兩個(gè)導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的途徑，明顯減少微血栓的形成 —部分抑制血小板凝聚和粘連，并減少血小板活性標(biāo)記物(β血栓球蛋白，血栓烷Ｂ2)。 —部分增加t-PA活性，對(duì)血管內(nèi)皮纖溶活性發(fā)揮作用。 毒理研究：重復(fù)劑量的毒理實(shí)驗(yàn)及遺傳毒性實(shí)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)提示可能對(duì)人體有害的異常。無長期致癌試驗(yàn)。動(dòng)物中未見畸形發(fā)生，僅有在用藥劑量達(dá)到人類最大推薦治療劑量的25倍時(shí)，觀察到動(dòng)物胚胎重量減輕。

一般：鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發(fā)揮降糖作用，故不應(yīng)用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。低血糖癥：當(dāng)患者聯(lián)合使用鹽酸吡格列酮和胰島素或其它口服降糖藥時(shí)，有發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)可能有必要降低同用藥物的劑量。排卵：絕經(jīng)期前不排卵的胰島素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括鹽酸吡格列酮的治療可能導(dǎo)致重新排卵。作為胰島素敏感性改善的結(jié)果之一，這些患者如不采取有效避孕措施，則有懷孕的風(fēng)險(xiǎn)。血液學(xué)：鹽酸吡格列酮可能造成血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積的降低。這些變化可能與血漿容積增加有關(guān)，在血液學(xué)方面無重要的臨床意義。水腫：水腫病人使用鹽酸吡格列酮時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。在2型糖尿病雙盲臨床試驗(yàn)中，曾有鹽酸吡格列酮治療病人發(fā)生輕到中度水腫。心臟：在臨床前的試驗(yàn)中，噻唑烷二酮。包括吡格列酮，可造成血漿容積增加和由前負(fù)荷增加引起的心臟肥大。一有334名2型糖尿病患者參加、為期6個(gè)月的安慰劑對(duì)照研究和一有至少350名2型糖尿病的長期（1年或以上）開放性研究中，超聲心動(dòng)顯示，鹽酸吡格列酮治療病人平均左室質(zhì)量指數(shù)無顯著增加，平均心臟指數(shù)無明顯降低。在排除了按照紐約心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的病人后，在臨床試驗(yàn)中未見與容量增加有關(guān)的嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)（如充血性心力衰竭等）。對(duì)于NYHA標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的病人，鹽酸吡格列酮不宜使用。對(duì)肝臟的影響：盡管無臨床數(shù)據(jù)顯示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使ALT升高，但吡格列酮與曲格列酮在結(jié)構(gòu)上相似，而后者有體質(zhì)特異性的肝毒性，并曾有罕見病例出現(xiàn)肝衰竭、肝移植和死亡。將來鹽酸吡格列酮投入廣泛臨床使用后，會(huì)有規(guī)模更大、持續(xù)時(shí)間更長的臨床對(duì)照試驗(yàn)，會(huì)有上市后的臨床數(shù)據(jù)，這樣，鹽酸吡格列酮對(duì)肝臟是否安全將更明確。在此之前，我們建議接受鹽酸吡格列酮治療的患者進(jìn)行定期的肝酶測定。在開始鹽酸吡格列酮治療前，所有病人均應(yīng)測定血清ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）水平，在治療的第一年，每兩個(gè)月再行測定，之后此項(xiàng)檢查也應(yīng)定期進(jìn)行。當(dāng)有癥狀提示病人肝功能異常，如：惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行肝功能測定，是否繼續(xù)鹽酸吡格列酮治療，應(yīng)再實(shí)驗(yàn)室測定基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床判斷。如出現(xiàn)黃疸，應(yīng)停藥。如病人有活動(dòng)性肝病的證據(jù)或ALT會(huì)平超過正常上限2.5倍，不應(yīng)開始鹽酸吡格列酮治療。在基線測定或鹽酸吡格列酮治療期間，肝酶輕度升高（ALT水平在1到2.5倍正常上限之間）的病人，應(yīng)加以評(píng)估，判斷肝酶升高的進(jìn)程，對(duì)肝酶輕度升高的病人，鹽酸吡格列酮治療的開始和繼續(xù)都應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床隨訪，包括更頻繁的肝酶監(jiān)測。如血清轉(zhuǎn)氨酶水平再升高（ALT超過2.5倍正常上限），肝功能檢查應(yīng)更頻繁，直到肝酶水平恢復(fù)正常或回到治療前水平。如ALT超過3倍正常上限，應(yīng)盡快重復(fù)檢驗(yàn)。如ALT水平仍超過3倍正常上限或病人出現(xiàn)黃疸，鹽酸吡格列酮治療應(yīng)中止。對(duì)于使用曲格列酮出現(xiàn)過肝臟問題、肝功能異常或黃疸的病人，目前尚無數(shù)據(jù)說明使用吡格列酮眼是否安全。服用曲格列酮時(shí)出現(xiàn)黃疸的病人不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。使用曲格列酮時(shí)肝酶正常的病人，當(dāng)換用鹽酸吡格列酮時(shí)，我們建議在開始鹽酸吡格列酮治療前，至少有一周的清洗期。實(shí)驗(yàn)室檢查：為監(jiān)測血糖對(duì)鹽酸吡格列酮的反應(yīng)，應(yīng)定期測定FBG和HbA1C。所有病人在開始治療前及治療中均應(yīng)定期進(jìn)行肝酶監(jiān)測。

低血糖：此藥物治療應(yīng)建議用于有可能定時(shí)進(jìn)餐(包括早餐)的患者，因?yàn)檠舆t進(jìn)餐，食物不足或低碳水化合物，可使低血糖危險(xiǎn)增加，所以定時(shí)攝食碳水化合物很重要。低血糖更可能發(fā)生于食用低熱量食物，相當(dāng)大量或長時(shí)間運(yùn)動(dòng)后，飲酒后或合并應(yīng)用其他降糖藥物之患者。 低血糖可發(fā)生于應(yīng)用磺脲類藥物后(參見[不良反應(yīng)])。有些病例可以很嚴(yán)重且持續(xù)很長時(shí)間。可能需要住院，并且葡萄糖滴注持續(xù)數(shù)天。（詳見說明書）