貝唐寧(鹽酸吡格列酮膠囊)

嗎替麥考酚酯片

本品主要成份為鹽酸吡格列酮。

本品主要成分為嗎替麥考酚酯

四川綠葉制藥股份有限公司

上海羅氏制藥有限公司

國藥準字H20050136

國藥準字H20031277

對于2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨使用，當飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。

可用于預防同種腎移植病人的排斥反應，及治療難治性排斥反應，也可與環孢素和腎上腺皮質激素同時應用。

每日服用一次，服藥與進食無關。糖尿病治療應個體化。治療反應用HbA1C評價更理想，與單用FBG評價相比，它是評價長期血糖控制的更好指標。HbA1C反映了過去2到3個月的血糖情況。臨床應用時，我們建議，除非血糖控制變差，患者的鹽酸吡格列酮治療應足夠長（3個月），以評價HbA1C的改變。單藥治療：單用飲食控制和體育鍛煉不足以控制血糖時，可進行鹽酸吡格列酮單藥治療，初始劑量為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。如對初始劑量反應不佳，可加量，直至每日一次，一次3粒（45mg）。如患者對單藥治療反應不佳，應考慮聯合用藥。聯合治療：磺脲：與磺脲類藥物合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。當開始鹽酸吡格列酮治療時，磺脲劑量可維持不變。當病人發生低血糖時，應減少磺脲用量。二甲雙胍：與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。開始鹽酸吡格列酮治療時，二甲雙胍劑量可維持不變。一般而言，與二甲雙胍合用時，二甲雙胍無須降低劑量也不會引起低血糖。胰島素：與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。開始鹽酸吡格列酮治療時，胰島素用量可維持不變。對于聯用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人，當出現低血糖或血漿葡萄糖濃度低至100毫克/分升以下時，可降低胰島素用量10%到25%。進一步根據血糖結果進行個體化調整。最大推薦劑量：鹽酸吡格列酮劑量不應超過每日一次，一次3粒（45mg），因為超過這一劑量的用藥尚未進行安慰劑對照的臨床研究。劑量超過2粒的聯合用藥也尚未進行安慰劑對照的臨床研究。對于腎功能不全的病人，劑量無須調整。如治療開始前，患者出現活動性肝病的臨床表現或血清丙氨酸氨基轉移轉氨酶（ALT超過正常高限的2.5倍），就不應開始鹽酸吡格列酮治療。所有病人在開始鹽酸吡格列酮治療前均應監測肝酶，治療中也應監測。目前尚無鹽酸吡格列酮在18歲以下患者使用的數據，故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。目前尚無鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類藥物合用的數據。

預防排斥劑量：應于移植72小時內開始服用。腎移植病人服用推薦劑量為1克一天兩次(一天2克)，日服驍悉?2克/天比口服3克/天安全性更好。治療難治性排斥的劑量：在臨床實驗中，治療難治性排斥的首次和維持劑量推薦為1.5克一天兩次(3克/天)。特殊劑量：如果發生中性粒細胞減少(中性粒細胞計數絕對值<1.3X103/微升)，應停止或減量。嚴重腎功能損害：對有嚴重慢性腎功能損害的病人(腎小球濾過率<25毫升/分1.73平方米)，應避免超過1克一天兩次的劑量(移植后即刻使用除外)。對這些病人應仔細觀察。對移植后腎功能延期恢復的病人不需要做劑量調整。

鹽酸吡格列酮禁用于對本品或其他噻唑烷二酮藥品以及本品中任何成分過敏的病人。

禁用于對于嗎替麥考酚酯和麥考酚酸有超敏反應的患者。避免同時聯合使用硫唑嘌呤。

兒童注意事項： 根據腎臟移植后兒童的藥代動力學和安全性數據，推薦劑量是嗎替麥考酚酯口服600mg/m2bid（最大至1gbid）（參見【藥理毒理】、【臨床試驗】、【不良反應】和【用法用量】）。 在接受心臟或肝臟同種異體移植的兒童患者的安全性和有效性尚未確定。 妊娠與哺乳期注意事項： 對妊娠的大鼠和兔子，在器官形成期使用本藥后，對胚胎發育有不利影響（包括致畸）。這些反應發生的劑量比與母體毒性相關的劑量低，并且低于臨床推薦的腎臟移植劑量。在孕婦中未進行充分的對照研究。然而，由于本品已表明在動物中具有致畸作用，孕婦使用可能對胎兒產生傷害。所以，應當避免孕婦使用驍悉，除非對胎兒潛在益處大于潛在的風險。 育齡婦女在開始治療前1周內，血清或者尿液妊娠試驗應當陰性，敏感度至少為50mIU/mL。建議醫師在取得妊娠試驗陰性報告之前，不要開始驍悉治療。 患者在開始驍悉治療之前，在治療期間以及中止治療后6周都必須采取有效的避孕措施，這也包括有不育癥病史的患者，已行子宮切除術的患者無需避孕。除非采取節制的方法，否則患者必須同時采取兩種可靠的避孕方法（見【藥物相互作用】）。如果在治療過程中懷孕，醫生和患者應討論是否要繼續懷孕。 哺乳 對大鼠的研究發現本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會分泌到母乳中。由于很多藥物可分泌到乳汁中，并且此藥對哺乳的新生兒可產生潛在的嚴重不良反應，因此應根據此藥對乳母的重要性，決定中止哺乳或停藥。 老人注意事項： 嗎替麥考酚酯的臨床試驗中未包括足夠的65歲或以上的老年人，不能確定老年人的效嗎替麥考酚酯的臨床試驗中未包括足夠的65歲或以上的老年人，不能確定老年人的效果是否與年輕人不同。其他報道的臨床經驗也沒有確定老年人和年輕人的效果差異。總的來說，老年人的劑量選擇要慎重，因為更多老年人的腎臟、心臟和肝臟功能下降和更多合并應用其他藥物。與年輕人相比，老年人的不良反應可能更多見。

對于2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨使用，當飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。

可用于預防同種腎移植病人的排斥反應，及治療難治性排斥反應，也可與環孢素和腎上腺皮質激素同時應用。

在世界范圍內的臨床試驗中，超過3700名2型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進行的臨床試驗中，超過2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過1100名病人療程達6個月或以上，超過450名病人療程達1年或更久。表-1顯示了以鹽酸吡格列酮單藥治療（劑量7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克，1次/日），安慰劑對照的臨床試驗中，總體不良反應發生率及其類型。鹽酸吡格列酮與磺脲、二甲雙或胰島素合用時，臨床不良反應類型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時，水腫發生率增加（吡格列酮：15%，安慰劑：7%）。由于不良反應（除高糖血癥外）退出臨床試驗的發生率，安慰劑組（2.8%）與鹽酸吡格列酮組（3.3%）相仿。與磺脲或胰島素合用時，曾有病人出現輕至中度低血糖。與一磺脲類藥物合用時，安慰劑組病人低血糖發生率為1%，鹽酸吡格列酮組為2%。與胰島素合用時，安慰劑組病人低血糖發生率為5%，15毫克鹽酸吡格列酮組為8%，30毫克鹽酸吡格列酮組為15%。在美國進行的雙盲研究顯示，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發生率為1.0%，安慰劑治療病人為0.0%。與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮貧血發生率為1.6%，安慰劑治療病人為1.6%。與磺脲合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發生率為0.3%，安慰劑治療病人為1.6%。與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發生率為1.2%，安慰劑治療病人為0.0%。在美國進行的所有臨床試驗均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發生率比安慰劑治療組高。單藥治療時，鹽酸吡格列酮組4.8%病人有水腫，安慰劑組為1.2%。與胰島素合用時，水腫發生率最高（鹽酸吡格列酮治療組為15.3%，安慰劑組為7.0%）。所有病例均僅為輕或中度。實驗室異常：血液學：鹽酸吡格列酮可能會使血紅蛋白和紅細胞壓積下降。就全部臨床研究而言鹽酸吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2%到4%。一般而言，此類變化出現在治療最初的4到12周時，之后相對平穩。這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關，目前尚未發現有重要的臨床血液學意義。血清轉氨酶水平：在美國進行的安慰劑對照臨床試驗中，1526個鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名（0.26%），793個安慰劑治療病人中共有2名（0.25%），ALT≥3倍正常高限。在美國進行的所有臨床研究中，2561名鹽酸吡格列酮治療病人中共有11名（0.43%）ALT≥3倍正常高限。所有有隨訪值的病人升高都為可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中，最后一次訪視時膽紅素、AST、ALT、堿性磷酸酶和GGT的均值均低于基線測定時的均值。在美國，因為肝功能異常退出臨床試驗的病人不足0.12%。在知情同意的臨床試驗中，未見導致肝衰竭的體質特異性藥物反應。CPK水平：臨床試驗中進行必要的實驗室檢查時，曾觀察到散發、短暫的肌磷酸激酶（CPK）水平升高。有7位病人出現過一次、單獨的CPK升高（超過正常上限10倍，數值為2150到8610）。7位病人中，5位繼續接受鹽酸吡格列酮治療，2位是在試驗結束后出現CPK升高的。這些升高均得以恢復，且無明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關系尚未明確。

嗎替麥考酚酯(簡稱MMF)是麥考酚酸(MPA)的2－乙基酯類衍生物，MPA是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑。MPA對淋巴細胞具有高度選擇作用。嗎替麥考酚酯片對腎移植后排斥反應的預防和難治性排斥的治療極其有效。

一般：鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發揮降糖作用，故不應用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。低血糖癥：當患者聯合使用鹽酸吡格列酮和胰島素或其它口服降糖藥時，有發生低血糖癥的風險，此時可能有必要降低同用藥物的劑量。排卵：絕經期前不排卵的胰島素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括鹽酸吡格列酮的治療可能導致重新排卵。作為胰島素敏感性改善的結果之一，這些患者如不采取有效避孕措施，則有懷孕的風險。血液學：鹽酸吡格列酮可能造成血紅蛋白和紅細胞壓積的降低。這些變化可能與血漿容積增加有關，在血液學方面無重要的臨床意義。水腫：水腫病人使用鹽酸吡格列酮時應謹慎。在2型糖尿病雙盲臨床試驗中，曾有鹽酸吡格列酮治療病人發生輕到中度水腫。心臟：在臨床前的試驗中，噻唑烷二酮。包括吡格列酮，可造成血漿容積增加和由前負荷增加引起的心臟肥大。一有334名2型糖尿病患者參加、為期6個月的安慰劑對照研究和一有至少350名2型糖尿病的長期（1年或以上）開放性研究中，超聲心動顯示，鹽酸吡格列酮治療病人平均左室質量指數無顯著增加，平均心臟指數無明顯降低。在排除了按照紐約心臟病學協會（NYHA）標準心功能Ⅲ級和Ⅳ級的病人后，在臨床試驗中未見與容量增加有關的嚴重心臟不良反應（如充血性心力衰竭等）。對于NYHA標準心功能Ⅲ級和Ⅳ級的病人，鹽酸吡格列酮不宜使用。對肝臟的影響：盡管無臨床數據顯示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使ALT升高，但吡格列酮與曲格列酮在結構上相似，而后者有體質特異性的肝毒性，并曾有罕見病例出現肝衰竭、肝移植和死亡。將來鹽酸吡格列酮投入廣泛臨床使用后，會有規模更大、持續時間更長的臨床對照試驗，會有上市后的臨床數據，這樣，鹽酸吡格列酮對肝臟是否安全將更明確。在此之前，我們建議接受鹽酸吡格列酮治療的患者進行定期的肝酶測定。在開始鹽酸吡格列酮治療前，所有病人均應測定血清ALT（丙氨酸氨基轉移酶）水平，在治療的第一年，每兩個月再行測定，之后此項檢查也應定期進行。當有癥狀提示病人肝功能異常，如：惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等時，也應進行肝功能測定，是否繼續鹽酸吡格列酮治療，應再實驗室測定基礎上進行臨床判斷。如出現黃疸，應停藥。如病人有活動性肝病的證據或ALT會平超過正常上限2.5倍，不應開始鹽酸吡格列酮治療。在基線測定或鹽酸吡格列酮治療期間，肝酶輕度升高（ALT水平在1到2.5倍正常上限之間）的病人，應加以評估，判斷肝酶升高的進程，對肝酶輕度升高的病人，鹽酸吡格列酮治療的開始和繼續都應謹慎，應進行適當的臨床隨訪，包括更頻繁的肝酶監測。如血清轉氨酶水平再升高（ALT超過2.5倍正常上限），肝功能檢查應更頻繁，直到肝酶水平恢復正常或回到治療前水平。如ALT超過3倍正常上限，應盡快重復檢驗。如ALT水平仍超過3倍正常上限或病人出現黃疸，鹽酸吡格列酮治療應中止。對于使用曲格列酮出現過肝臟問題、肝功能異常或黃疸的病人，目前尚無數據說明使用吡格列酮眼是否安全。服用曲格列酮時出現黃疸的病人不應使用鹽酸吡格列酮。使用曲格列酮時肝酶正常的病人，當換用鹽酸吡格列酮時，我們建議在開始鹽酸吡格列酮治療前，至少有一周的清洗期。實驗室檢查：為監測血糖對鹽酸吡格列酮的反應，應定期測定FBG和HbA1C。所有病人在開始治療前及治療中均應定期進行肝酶監測。

接受免疫抑制療法的病人常采用聯合用藥方式，服用嗎替麥考酚酯片作為聯合應用免疫抑制藥物時，有增加淋巴瘤和其他惡性腫瘤（特別是皮膚癌）發生的危險。這一危險與免疫抑制的強度和持續時間有關，而不是與某一特定藥物有關。免疫系統的過度抑制也可能對感染的易感性增加。