來曲唑片

他克莫司膠囊

來曲唑

Novartis Pharma Stein AG,Switz

注冊證號H20140149

H20090695

對絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。 對已經接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。 治療絕經后、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應為自然絕經或人工誘導絕經。

預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應；治療肝臟或腎臟移植術后應用其它免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。

以本品輔助治療應服用5年或直到病情復發。 　　對于已經接受他莫昔芬輔助治療5年的...

下列口服及靜脈注射給藥之建議劑量只是概略指標，本藥的實際劑量應依據個別病人的需要而加以調整，建議劑量只有起始劑量，因此治療過程中應藉由臨床判斷并輔以他克莫司血中濃度的監測以調整劑量。口服給藥每日劑量分兩次投予。最好是在空腹或至少進食前1小時或進食后2-3小時服用膠囊，以達到最大吸收量。口服膠囊時，通常須連續服用以抑制移植排斥作用，并沒有治療期間的限制。靜脈注射給藥輸注用濃縮液必須在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食鹽水稀釋。所形成的最終輸注用溶液的濃度必須在0.004-0.1mg/mL范圍間。24小時內輸注20-250mL。此溶液不可以一次全量快速注釋給藥。當患者的狀況允許時，應盡快將靜脈注射療法改為口服療法。靜脈注射療法不應該連續超過7天。首次免疫抑制劑量-成人肝臟移植者為0.1-0.2mg/kg/天，腎臟移植患者為0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。應該在肝臟移植手術后約6小時以及腎臟移植手術24小時內開始給藥。如果病患的臨床狀況不適于口服給藥，則應該給予連續24小時的靜脈輸注他克莫司治療。起始靜脈注射劑量對肝臟移植患者為0.01-0.05mg/kg/天，而對腎臟移植患者為0.05-0.1mg/kg/天。首次免疫抑制劑量-兒童兒童病患通常需要成人建議劑量的1.5-2倍，才能達到相同的治療血濃度。肝臟及腎臟移植：0.3mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服給藥時，應該給予連續24小時的靜脈輸注，對肝臟移植的兒童為0.05mg/kg/天，而對腎臟移植的兒童為0.1mg/kg/天。維持治療需要口服本藥來達到連續免疫抑制作用以維持移植物的生存。在維持治療中常可減低劑量。主要是根據各病患個體對于排斥及耐受性的臨床評估而調整。在病患手術后的恢復期，本藥的藥物動力學可能會改變，因此需要調整本藥的劑量。如果疾病發生變化（例如產生排斥現象），必須考慮更換免疫抑制療法。增加激素、使用短期的單株/多株抗體以及增加本藥的劑量都曾被用來控制排斥發作。如果有中毒征兆（例如明顯的不良反應）出現，必須降低本藥的劑量。當本藥和激素合用時，激素用量通常可以減低，且在少數病例中可以持續地進行單一治療法。對傳統免疫抑制治療無效如果病患以傳統免疫抑制治療無效，出現排斥作用時，本藥的治療應該以該特定移植中首次免疫抑制所建議的初始劑量來開始給藥。同時給予環孢素及本藥可能會延長環孢素的半衰期，并且產生毒性作用。應該在考慮環孢素的血濃度以及病患的臨床狀況后，方可開始使用本藥治療。實際上，通常是在停止給予環孢素后12-24小時才開始使用本藥。由于環孢素的清除率可能會受影響，所以在換藥后應繼續監測環孢素的血藥濃度。特殊病人肝功能不全之病患：對于手術前或手術后功能不全，如最初移植物功能不良的病患可能需要減低劑量。腎功能不全之病患：由于他克莫司的腎清除率很低，所以依據藥物動力學的原則是不需要調整劑量。但是由于其潛在的腎毒性，所以建議小心監測包括血肌酐、肌酐清除率的計算及排尿量等腎功能。本藥的血中濃度不因透析而降低。老年病患有限的經驗顯示其劑量應同成年患者。

本品在所有晚期乳腺癌患者一線治療和二線治療，以及早期患者輔助治療和接受他莫昔芬標準治療后的后續強化輔助治療試驗中都顯示良好的安全性。約75%接受輔助治療(本品和他莫昔芬對照組，中位治療持續時間60個月)、80%接受后續強化輔助治療的患者(本品和安慰劑對照組，中位治療持續時間60個月)和三分之一接受本品治療的晚期轉移以及新輔助治療患者發生不良反應。臨床研究中觀察到的不良反應均為輕度到中度。大多數不良反應是由雌激素缺乏所致。 　　臨床試驗中最常見的不良反應為熱潮紅，關節痛、惡心和疲勞。很多不良反應是因為雌激素缺乏所致的正常藥理作用(如，熱潮紅、脫發和陰道出血)。表1列出的不良反應來源于臨床研究和上市后報告。 　　（表格見說明書） 　　(1)包括神經質、興奮 　　(2)包括感覺異常、感覺遲鈍 　　(3)包括淺表或深部血栓性靜脈炎 　　(4)包括紅斑、斑丘疹、牛皮癬、水泡疹 　　(5)包括乏力、不適 　　(6)僅在轉移/新輔助治療中出現 　　(7)在輔助治療中，不考慮因果關系，來曲唑和他莫昔芬組發生下列不良反應的頻率分別為：血栓(2.1%vs.3.6%)、心絞痛(1.1%vs1.0%)、心肌梗

懷孕。對他克莫司或其它大環類藥物已知過敏者。對膠囊的其它成分已知過敏者。對聚乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)或類似結構化合物已知過敏者。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對于有懷孕可能的婦女，包括絕經前期或者絕經不久的婦女，醫師應告知這些患者充分避孕的必要性，直到患者完全達到絕經后狀態。 　　妊娠大鼠口服應用來曲唑后，可導致治療動物畸胎發生率的輕度升高。但是目前還難以確定這是否是藥理學特性間接作用（抑制雌激素的生物合成）的結果還是來曲唑本身的直接作用。 　　臨床前研究僅限于那些已知的藥理作用，人類用藥的安全性資料均來源于動物研究，因此建議妊娠期和哺乳期禁用來曲唑。 兒童用藥：來曲唑不能應用于兒童或青少年。 老年用藥：老年患者無須調整劑量。

對絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。 對已經接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。 治療絕經后、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應為自然絕經或人工誘導絕經。

預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應；治療肝臟或腎臟移植術后應用其它免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。

藥理作用 　　由于乳腺腫瘤組織的生長依賴于雌激素的存在，因此消除雌激介導的刺激作用是腫瘤獲得緩解的前提。在絕經后女性中，雌激素主要是在芳香化酶的作用下產生的，它可將腎上腺產生的雄激素，主要是雄烯二酮和睪丸酮轉化為雌酮（E1）和雌二醇（E2）。因此可以通過特異性地抑制芳香化酶而抑制雌激素在周圍組織和腫瘤組織本身中的生物合成。 　　來曲唑是一種選擇性的、非甾體類的芳香化酶抑制劑，它可以競爭性地與細胞色素P450酶的亞單位的血紅素結合，從而抑制芳香化酶，導致雌激素在所有組織中的生物合成減少。 　　在健康絕經后女性中，單次應用0.1、0.5、2.5 mg的來曲唑，可以分別從基線水平將雌酮和雌二醇的血清濃度降低75-78%和78%。在48-78小時可達到最強效果。 　　在絕經后晚期乳腺癌患者中，所有接受每日0.1-5 mg劑量的患者，其血漿雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的水平可以分別從基線水平下降75-95%。當劑量達到0.5 mg或更高時，很多雌酮和硫酸雌酮的值低于檢測限，表明在此劑量水平可能得到更高的抑制率。在所有接受治療的患者中，藥物在治療過程中對雌激素生物合成的抑制作用一直保持存在。 　　未觀察

在分子水平，他克莫司的作用顯然是利用其與細胞性蛋白質(FKBP12)相結合，而在細胞內蓄積產生效用。FKBP12-他克莫司復合物會專一性地結合以及抑制calcinurin，其會抑制T細胞中所產生鈣離子依賴型訊息傳導路徑作用，因此防止不連續性淋巴因子基因的轉錄。本藥是具有高度免疫抑制的藥物，其活性在體外及體內實驗中都已被證實。本藥抑制形成主要移植排斥作用之細胞毒性淋巴球的生成。本藥抑制T細胞的活化作用以及T輔助細胞依賴型B細胞的增生作用，也會抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干擾素等淋巴因子的生成與白介素-2受體的表達。在分子水平，本藥的效應似乎是由結合到細胞性蛋白質(FKBP)所產生，此蛋白質也會造成該化合物累積在細胞間。在體內試驗中發現，本藥顯示出對肝臟及腎臟移植有效。

運動員慎用 　　對于絕經狀態不明的患者，在治療之前須檢查患者的LH、FSH和/或雌二醇水平從而確定其絕經狀態。 　　本品不得與其它含雌激素的藥物同時使用，因為雌激素會抵消本品的藥理作用。 　　本品可降低血液循環中的雌激素水平，長期使用可能導致骨密度降低。 　　對于患有骨質疏松癥或具有骨質疏松風險的婦女，在使用本品進行輔助治療之前，應使用骨密度劑量儀對骨密度進行評估，之后須定期檢查。 　　建議在治療期間檢測總體骨骼健康，如有必要應隨時檢查，從而防止或治療骨質疏松癥，應密切觀察出現問題的患者。 　　腎功能不全? 　　沒有在肌酐清除率<10 mL/分的女性中使用過來曲唑，在這些患者中應謹慎權衡本品治療可能的益處及潛在的危險性。 　　肝功能不全 　　嚴重肝功能不全的患者中，其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志愿者的2倍，因此應對這些患者嚴密觀察（見藥代動力學）。沒有重復用藥的臨床經驗。 　　對駕駛和操作機器能力的影響? 　　在應用本品過程中可觀察到用藥相關的疲乏和頭暈，偶見觀察到嗜睡，因此應提醒患者當駕駛車輛或操作機器時應注意。

普樂可復必須在具備有適當裝置實驗室和豐富醫療資源的單位中小心地加以監測。應由對免疫抑制治療及在處置移植病患方面有經驗之醫師開始使用及變更免疫抑制療法，負責維持治療的醫生應有充足的資料以作為追蹤病患的基本要件。