甲磺酸阿帕替尼片

替莫唑胺膠囊

本品主要成份為甲磺酸阿帕替尼。 化學(xué)名稱：N-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽 分子式：C24H23N5O.CH4SO3 分子量：493.58

替莫唑胺

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司

國藥準(zhǔn)字H20140103

國藥準(zhǔn)字H20060880

本品單藥適用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療，且患者接受阿帕替尼治療時一般狀況良好。

本品用于治療:新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，開始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療；常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。

），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。 傷口愈合并發(fā)癥： 未進(jìn)行服用阿帕替尼對傷口愈合...

本藥第一療程28天，最初劑量為按體表面積口服一次150mg/?m2?,一日一次。在28天為一治療周期連續(xù)服用5天。如果治療周期內(nèi)，第22天與第29天（下一周期的第一天）測得的絕對中性粒細(xì)胞數(shù)（ANC）≥1.5×109/L,血小板數(shù)為≥100×109/L時，下一周期劑量為按體表面積口服200mg/m2，一日1次。在28天的治療周期內(nèi)連續(xù)服用5天。在治療期間，第22天（首次給藥后的21天）或其后48小時內(nèi)檢測病人的全血數(shù)，之后每星期測定一次，直到測得的絕對中性粒細(xì)胞數(shù)（ANC）≥1.5×109/L,血小板數(shù)為≥100×109/L時，再進(jìn)行下一周期的治療。在任意治療周期內(nèi)，如果測得的絕對中性粒細(xì)胞數(shù)（ANC）<1.0×109/L或者血小板數(shù)為<50×109/L時，下一周期的劑量將減少50mg/m2，但不得低于推薦劑量100mg/m2。

臨床試驗資料為確定藥物可能引起的不良事件及其近似發(fā)生率提供了一定的依據(jù)。由于臨床試驗的條件變化大，試驗中觀察到的一個藥物不良事件的發(fā)生率不能直接與另一個藥物的臨床試驗觀察到的不良事件發(fā)生率相比較，也可能不能反映臨床中的實(shí)際發(fā)生率。 有關(guān)甲磺酸阿帕替尼應(yīng)用于晚期胃癌的不良反應(yīng)信息主要來自一項Ⅲ期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗（ n=267）。受試者均為二線化療失敗的晚期胃癌患者，試驗中排除了ECOG（東部腫瘤協(xié)作組織）體力狀態(tài)評分為 2 分及以上患者、有胃腸道出血傾向的患者、藥物不可控制的高血壓患者、凝血功能異?；颊?、尿蛋白陽性患者、膽紅素≥1.25 倍正常值上限的患者、4 周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)傷口未愈合的患者。 176 例患者服用本品850 mg qd 治療。 72%的受試者接受了 2 個周期或以上的治療（ 28 天為一個周期）。 試驗組和安慰劑組不良反應(yīng)（ 根據(jù)美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn) NCI-CTC AE 3.0 判斷）發(fā)生率分別為 92.05%和 71.43%，3/4 級不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為 51.70%和 24.18%。 常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%） 中，試驗組

1對本品及輔料過敏者禁用。 2由于替莫唑胺與達(dá)卡巴嗪均代謝為MTIC，對達(dá)卡巴嗪過敏者禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠： 本品目前尚無用于妊娠期女性的相關(guān)資料。動物試驗表明，在器官發(fā)生期 SD 大鼠給予高 劑量阿帕替尼（ 16 mg/kg/日）， 可以使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)。 建議育齡女性在接受本品治療期間和治療結(jié)束至少 8 周內(nèi)應(yīng)采用必要的避孕措施。如在妊娠期間服用本品，應(yīng)告知患者可能對胎兒產(chǎn)生的危害，包括發(fā)育障礙和嚴(yán)重畸形。 哺乳期使用： 本品目前尚無用于哺乳期女性的相關(guān)資料。尚不清楚本品是否經(jīng)人乳汁排泄，由于多種藥物都經(jīng)人乳汁排泄，因此建議哺乳婦女在接受本品治療期間停止母乳喂養(yǎng)。

兒童注意事項： 遵醫(yī)囑。 妊娠與哺乳期注意事項： 遵醫(yī)囑。 老人注意事項： 遵醫(yī)囑。

本品單藥適用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療，且患者接受阿帕替尼治療時一般狀況良好。

本品用于治療:新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，開始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療；常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。

1.毒理研究 長期毒性： 大鼠 26 周長期毒性研究（ 5， 15， 50 mg/kg/天）顯示本品無毒性反應(yīng)劑量為 5mg/kg（ 雌鼠）和 15 mg/kg（ 雄鼠） 。 毒性反應(yīng)劑量為 15 mg/kg（ 雌鼠）和 50 mg/kg（ 雄鼠）。毒性反應(yīng)包括雌性大鼠白細(xì)胞升高及提前出現(xiàn)早期慢性進(jìn)行性腎病樣的形態(tài)學(xué)改變；雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、耗食量下降及肝腎功能的輕度改變，除切齒的改變未能完全恢復(fù)外，其它改變在停藥后基本恢復(fù)； 犬 39 周長期毒性研究（20， 60， 120 mg/kg/天）顯示， 僅 20 mg/kg1 條雄性犬精子生成障礙，其它均未見藥物相關(guān)性的變化，恢復(fù)期也未見異常改變，劑量≤20mg/kg 為安全劑量。 遺傳毒性： 鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗顯示本品無遺傳毒性。 生殖毒性： SD 大鼠于妊娠第 6~15 天灌胃給予本品 16 mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)，但無母體毒性。 對胚胎-胎仔無毒性作用的劑量為 4 mg/kg。 本品尚未進(jìn)行致癌性研究。? 2.

服用雷尼替丁不改變替莫唑胺及MTIC和Cmax及AUC，服用丙戊酸可使替莫唑胺消除率降低5%；不明確服用地塞米松、丙氧拉嗪、苯妥英、卡馬西平、昂丹司瓊、H2受體拮抗劑或苯巴比妥對口服替莫唑胺消除率的影響。

特別注意事項 出血： VEGFR 抑制劑類抗腫瘤藥物有可能增加出血的風(fēng)險。在阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中，排除了有胃腸道出血傾向的患者， 未發(fā)現(xiàn)本品相對安慰劑組明顯增加出血的風(fēng)險。但仍應(yīng)提醒臨床醫(yī)生用藥時密切關(guān)注。 對合并用華法林抗凝的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測凝血酶原時間（ APTT）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（ INR），并注意臨床出血跡象，一旦發(fā)生出血跡象，應(yīng)及時停藥。 對于重度（ 3/4 級）出血的患者， 建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)重度（ 3/4 級） 出血，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥（參見

1.有可能出現(xiàn)骨髓抑制，給藥前患者必須進(jìn)行絕對中性粒細(xì)胞及血小板數(shù)檢查。在治療第22天（首次給藥后的21天）或其后48小時內(nèi)檢測病人的全血數(shù)，之后每星期測定一次，直到測得的絕對中性粒細(xì)胞數(shù)（ANC）ge；15times；109/L，血小板數(shù)為ge；100times；109/L時，再進(jìn)行下一周期的治療。 2.肝、腎機(jī)能損傷病人慎用本品。 3.替莫唑胺影響睪丸的功能，男性病人應(yīng)采取避孕措施。 4.女性病人在接受替莫唑胺治療時應(yīng)避免懷孕。