注射用培美曲塞二鈉

替米沙坦片

本品主要成分是培美曲塞二鈉，其化學(xué)名稱為：N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二鈉二倍半水合物。

本品主要成份為替米沙坦。

南京制藥廠有限公司

海南賽立克藥業(yè)有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20080177

國(guó)藥準(zhǔn)字H20040459

本品適用于與順鉑聯(lián)合治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤.

用于治療原發(fā)性高血壓。

培美曲塞應(yīng)該在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說(shuō)明進(jìn)行。 [u]惡性胸膜間皮瘤：[/u] 培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過(guò)2小時(shí)，應(yīng)在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見(jiàn)順鉑說(shuō)明書。 [u預(yù)服藥物：[/u] 皮質(zhì)類固醇——未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。 預(yù)服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。 維生素補(bǔ)充——為了減少毒性反應(yīng)，培美曲塞治療必須同時(shí)服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。服用時(shí)間：第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服。患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個(gè)周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行。葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下的“警告”部分）。 [u]實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)和推薦的劑量調(diào)整方法：[/u] 監(jiān)測(cè)——所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目。患者必須在中性粒細(xì)胞≥1500/mm3，血小板≥100,000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時(shí)，才能開始培美曲塞治療。每周期治療需進(jìn)行肝功能和腎功能的生化檢查。 推薦劑量調(diào)整方法——根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整。患者如果21天周期仍未從不良反應(yīng)中恢復(fù)，治療應(yīng)延遲進(jìn)行。等待患者恢復(fù)后，按照表1、表2、表3的要求進(jìn)行治療。 表1：出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整 中性粒細(xì)胞最低值[500/mm3和血小板最低值]50,000/mm3原劑量的75%(兩藥) 血小板最低值[50,000/mm3無(wú)論中性粒細(xì)胞最低值如何原劑量的50%(兩藥) 如果患者發(fā)生≥3度的非血液學(xué)毒性（不包括神經(jīng)毒性）時(shí)（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶上升），應(yīng)停止培美曲塞治療，直至恢復(fù)到療前水平或稍低于療前水平。再次開始治療，按照表2的要求進(jìn)行治療。 表2：出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整a,b 培美曲塞劑量(mg/m2)順鉑劑量(mg/m2) 除粘膜炎之外的任何3度c或4度非血液學(xué)毒性原劑量的75%原劑量的75% 需要住院的腹瀉(不分級(jí)別)或3度、4度腹瀉原劑量的75%原劑量的75% 3度或4度粘膜炎原劑量的50%原劑量的100% aNCI的CTC標(biāo)準(zhǔn) b不包括神經(jīng)毒性 c不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高 出現(xiàn)神經(jīng)毒性，培美曲塞和順鉑的劑量調(diào)整見(jiàn)表3。如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)停止治療。 表3：神經(jīng)毒性所致培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整 CTC分級(jí)培美曲塞劑量(mg/m2)順鉑劑量(mg/m2) 0-1原劑量的100%原劑量的100% 2原劑量的100%原劑量的50% 如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)3/4度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高），應(yīng)停止培美曲塞治療，如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。 老年患者——年齡≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無(wú)需特殊調(diào)整。 兒童——不推薦兒童應(yīng)用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。 腎功能不全患者——只要患者肌酐清除率≥45ml/min，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行，無(wú)特殊劑量調(diào)整方法。肌酐清除率低于45ml/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當(dāng)按照Cockcroft-Gault公式計(jì)算或用Tc99m-DPTA血清清除方法計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率后算得的肌酐清除率<45ml/min時(shí)，不應(yīng)給予培美曲塞治療。 男性：(140-年齡)*實(shí)際體重(kg)/72*血清肌酐(mg/dl)=ml/min 女性：男性肌酐清除率×0.85 肌酐清除率<80ml/min的患者，如果培美曲塞同時(shí)合并非甾體類抗炎藥應(yīng)用應(yīng)提高警惕，密切監(jiān)測(cè)。（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。 肝功能不全患者——培美曲塞不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見(jiàn)表2。（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下“肝功能不全的患者”部分）。 [u]配藥及給藥注意事項(xiàng)：[/u] 培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時(shí)需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒(méi)有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。 培美曲塞不是發(fā)泡糜爛劑，無(wú)特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報(bào)告，但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。培美曲塞外滲處理可按照對(duì)非糜爛劑處理的常規(guī)方法進(jìn)行。 [u]靜脈滴注溶液的配制：[/u] 1.配置過(guò)程應(yīng)無(wú)菌操作。 2.計(jì)算培美曲塞用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實(shí)際所含培美曲塞大于200mg以保證靜脈滴注時(shí)能達(dá)到標(biāo)示量。 3.每支200mg藥品用8ml0.9%的氯化鈉注射液（無(wú)防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無(wú)色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6～7.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。 4.靜脈滴注前觀察藥液有無(wú)沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。 5.培美曲塞溶液配好后應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過(guò)10分鐘。 6.培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國(guó)藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國(guó)藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。

應(yīng)個(gè)體化給藥，常用初始劑量為40mg，一日1次，在20-80mg劑量范圍內(nèi)，替米沙坦的降壓療效與劑量有關(guān)，若用藥后未達(dá)到理想血壓可加大劑量，最大劑量為80mg。本品可與噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪合用，此類利尿藥與本品有協(xié)同降壓作用。因替米沙坦在用藥4至8周后才能發(fā)揮最大藥效，因此在考慮增加藥物劑量時(shí)需注意用藥時(shí)間。腎功能不全的病人：輕或中度腎功能損害的病人，服用本品不需調(diào)整劑量。替米沙坦不能通過(guò)血液透析消除。透析病人有可能發(fā)生體位性低血壓，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓。肝功能不全的病人：輕或中度肝功能不全的病人，本品每日用量不應(yīng)超過(guò)40mg。

禁用于對(duì)培美曲塞或藥品其它成分有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者。

超過(guò)3700例進(jìn)行了替米沙坦安全性評(píng)估，包括1900例治療超過(guò)6個(gè)月，1300例以上治療超過(guò)1年。不良反應(yīng)通常是輕微可自行恢復(fù)的，絕少數(shù)需停藥。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，包括1041例以不同劑量(20-160mg)的替米沙坦治療12周以上，總不良反應(yīng)與安慰劑組相似。詳見(jiàn)說(shuō)明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦服用直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可導(dǎo)致胎兒和新生兒損害甚至死亡，故孕婦禁用替米沙坦。如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡快停藥。所有在宮內(nèi)與替米沙坦接觸過(guò)的新生兒應(yīng)密切觀察，保證足夠的尿量，防止高血鉀，監(jiān)測(cè)血壓，必要時(shí)采取適當(dāng)措施清除藥物。 動(dòng)物試驗(yàn)研究表明替米沙坦可出現(xiàn)在哺乳的大鼠乳汁中。目前還不清楚替米沙坦是否通過(guò)人類乳汁排泄，考慮到對(duì)嬰兒有潛在的副作用，因此哺乳期婦女應(yīng)用本品要慎重。兒童用藥：兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。因此兒童患者慎用本品。老年用藥：目前臨床研究表明在老年病例與年輕病例在應(yīng)用本品的有效性和安全性上與年輕病例無(wú)差異，雖然有些老年人有個(gè)體差異。

本品適用于與順鉑聯(lián)合治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤.

用于治療原發(fā)性高血壓。

尚不明確。

培美曲塞應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時(shí)處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。（參見(jiàn)【用法用量】部分）。 培美曲塞是否導(dǎo)致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對(duì)于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進(jìn)行體腔積液引流

1、低血容量病人需進(jìn)行糾正或嚴(yán)密觀察下使用替米沙坦片。 2、肝功能損傷：替米沙坦的排泄主要是通過(guò)膽汁分泌，膽汁淤阻或肝功能不全的病人清除率下降，這些病人應(yīng)慎用替米沙坦。當(dāng)調(diào)整的劑量低于40mg時(shí)，需考慮更換藥物。 3、腎功能損傷：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制作用可能引起個(gè)別易感病人的腎功能改變。當(dāng)病人腎功能與RAAS有關(guān)時(shí)(如病人發(fā)生充血性心衰時(shí))，以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑治療時(shí)可引起少尿和/或進(jìn)展性氮質(zhì)血癥，偶見(jiàn)急性腎衰和/或死亡。病人接受替米沙坦治療時(shí)可能出現(xiàn)相似情況。 單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄病人應(yīng)用ACEI治療的研究表明，患者血清肌酐或血尿素氮水平升高。尚無(wú)單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄病人長(zhǎng)期使用替米沙坦片治療的數(shù)據(jù)，病人接受替米沙坦治療時(shí)可能出現(xiàn)與ACEI相似的情況。