恩替卡韋膠囊

丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片

本品主要成份為：恩替卡韋。

化學(xué)名稱：本品主要除非為4-丁烷二磺酸腺苷蛋氨酸。

南京正大天晴制藥有限公司

浙江海正藥業(yè)股份有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20120038

國(guó)藥準(zhǔn)字H20133197

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療(包括代償及失代償期肝病患者)。也適用于治療2歲至<18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復(fù)制活躍和血清ALT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學(xué)證據(jù)。其具體使用方法參見(jiàn)[用法用量]。

適用于肝硬化前和肝硬化所致肝內(nèi)膽汁郁積。 適用于妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積。

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用甘澤。 推薦劑量： 成人和16歲及以上的青少年口服...

初始治療：使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，每天500-1000mg，肌肉或靜脈注射...

在國(guó)外進(jìn)行的研究中，甘澤最常見(jiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。 在這4項(xiàng)研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。 在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過(guò)程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時(shí)，通常繼續(xù)用藥一段時(shí)間，ALT可恢復(fù)正常；在此之前或同時(shí)伴隨有病毒載量2個(gè)對(duì)數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測(cè)肝功能。 停止治療后的肝炎加劇： 肝炎急性加劇或ALT復(fù)燃的定義為：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平（基線值或停藥時(shí)最后一次檢測(cè)值間的最小值）。 這些研究中，如果在第52周或之后達(dá)到方案所規(guī)定的治療應(yīng)答后，可允許一亞組患者停藥。如果未達(dá)到治療應(yīng)答而停用恩替卡韋，則停藥后發(fā)生ALT復(fù)燃的概率可能更高。 停藥后惡化的中位時(shí)間對(duì)于恩替卡韋治療的患者為23周，而對(duì)于拉米夫定治療的患者為10周。 在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良事件有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良事件多

即使長(zhǎng)期大量應(yīng)用亦未見(jiàn)與本品相關(guān)的不良反應(yīng)。改變用藥習(xí)慣或增加用藥劑量同樣未見(jiàn)不良反應(yīng)的報(bào)告。對(duì)本品特別敏感的個(gè)體，偶可引起晝夜節(jié)律紊亂，睡前服用催眠藥可減輕此癥狀。保持片劑活性成份穩(wěn)定的酸性環(huán)境使有些患者服用本品后會(huì)出現(xiàn)燒心感覺(jué)和腹部墜漲；以上癥狀均表現(xiàn)輕微，不需中斷治療。另外，若出現(xiàn)其它癥狀，請(qǐng)與醫(yī)生聯(lián)系。 抑郁癥患者使用本品出現(xiàn)自殺意識(shí)/觀念或行為者極為罕見(jiàn)（有關(guān)情況參閱注意事項(xiàng)及其中的預(yù)防措施）。

孕婦及哺乳期婦女用藥：恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)-利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。 目前尚無(wú)資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。 兒童用藥：16歲以下兒童患者使用甘澤的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。 老年用藥：由于沒(méi)有足夠的65歲及以上的老年患者參加甘澤的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)甘澤的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)

孕婦及哺乳期婦女用藥：本品可用于妊娠氣和哺乳期。 兒童用藥：未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。 老年用藥：未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療(包括代償及失代償期肝病患者)。也適用于治療2歲至<18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復(fù)制活躍和血清ALT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學(xué)證據(jù)。其具體使用方法參見(jiàn)[用法用量]。

適用于肝硬化前和肝硬化所致肝內(nèi)膽汁郁積。 適用于妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積。

遺傳毒性： 在人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導(dǎo)劑。在Ames實(shí)驗(yàn)（使用傷寒桿菌、大腸桿菌、使用或不用代謝激活劑）、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。 在大鼠的經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，恩替卡韋也呈陰性。 生殖毒性： 在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予恩替卡韋，劑量最高達(dá)30mg/kg，在給藥劑量超過(guò)人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。 在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時(shí)，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。 致癌性： 在小鼠試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時(shí)，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性和雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。 當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時(shí)，雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加；當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加。 小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予甘澤的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生，這提示在小

腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子。它作為甲基供體（轉(zhuǎn)甲基作用）和生理性巰基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉(zhuǎn)硫基作用）參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)。 在肝內(nèi)，通過(guò)使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性，而且通過(guò)轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)可以促進(jìn)解毒過(guò)程中硫化產(chǎn)物的合成。只要肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范圍內(nèi)，這些反應(yīng)就有助于防止肝內(nèi)膽汁淤積。? 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，肝硬化時(shí)肝腺苷蛋氨酸的合成明顯下降，這是因?yàn)橄佘盏鞍彼岷铣擅福ù呋匦璋被岬鞍彼嵯蛳佘盏鞍彼徂D(zhuǎn)化）的活性顯著下降（-50%）所致。這種代謝障礙使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)化減少，因而削弱了防止膽汁郁積的正常生理過(guò)程。結(jié)果使肝硬化患者飲食中的蛋氨酸血漿清除率降低，并造成其代謝產(chǎn)物，特別是半胱氨酸、谷胱甘肽和牛磺酸利用度下降。而且這種代謝障礙還造成高蛋氨酸血癥，使發(fā)生肝性腦病的危險(xiǎn)性增加。有研究證明體內(nèi)蛋氨酸累積可導(dǎo)致其降解產(chǎn)物（如硫醇，甲硫醇）在血中的濃度升高，而這些降解產(chǎn)物在肝性腦病的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。由于腺苷蛋氨酸以使巰基化合物合成增加，但不增加血循環(huán)中蛋氨酸的濃度，給肝硬化患者補(bǔ)充腺苷蛋氨酸可以使一

腎功能不全的患者： 肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植受體患者： 恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制，如:環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。 患者須知： 患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。 患者在開(kāi)始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行xxx抗體的檢測(cè)。應(yīng)告知患者如果感染了xxx而未接受有效的xxx藥物治療，恩替卡韋可能會(huì)增加對(duì)xxx藥物治療耐藥的機(jī)會(huì)。 使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

1.本品為腸溶片劑，在十二指腸內(nèi)崩解，須在臨服前從包裝中取出，必須整片吞服，不得嚼碎。為使本品更好地吸收和發(fā)揮療效，建議在兩餐之間服用。 2.有血氨增高的肝硬化前及肝硬化患者必須在醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品，并注意血氨水平。 3.請(qǐng)不要使用過(guò)期藥品。請(qǐng)遠(yuǎn)離熱源。若口服片包裝鋁箔出現(xiàn)微小裂口，片劑由白色變?yōu)槠渌伾珪r(shí)，應(yīng)將本品連同整個(gè)包裝去藥房退換。? 4.對(duì)駕駛或操作機(jī)械的能力無(wú)影響。 5.請(qǐng)放于兒童取不到的地方。 6.本產(chǎn)品在國(guó)外用于抑郁癥治療時(shí)，增加了以下注意事項(xiàng)： 自殺/自殺觀念 抑郁癥與自殺觀念，自傷和自殺行為（自殺/相關(guān)事件）的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)聯(lián)。這種自殺的危險(xiǎn)一直都隨抑郁癥存在，知道抑郁癥病情暫時(shí)得到緩解和減輕。在治療初期抑郁癥病情可能會(huì)無(wú)實(shí)質(zhì)性改善，因而在此期間對(duì)患者一定要加強(qiáng)觀察和保護(hù)。一些臨床經(jīng)驗(yàn)顯示即使在抑郁癥改善初期也可能出現(xiàn)自殺風(fēng)險(xiǎn)增加。 使用本品過(guò)程中出現(xiàn)的其他精神障礙也可能與自殺風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。此外，這些精神障礙與重性抑郁癥有關(guān)，因此在使用本品治療重性抑郁癥時(shí)應(yīng)采取如下的預(yù)防措施。 有自殺行為或自殺觀念病史的患者，或者在治療前即表現(xiàn)出明顯自殺觀念的患者，他們存在自殺觀念或