注射用美羅培南

鹽酸多奈哌齊片

化學名稱：(一)-(4R，5S，6S)-3-[[3S，5S)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物 化學結構式： 分子式：C17H25N3O5S·3H2O 分子量：437.51 輔料：無水碳酸鈉

鹽酸多奈哌齊。

深圳華藥南方制藥有限公司

陜西方舟制藥有限公司

國藥準字H20113023

國藥準字H20030583

美羅培南適用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細菌引起的感染：肺炎（包括院內獲得性肺炎）、尿路感染、婦科感染（如子宮內膜炎和盆腔炎）、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥。

輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。

用法：美羅培南靜脈推注的時間應大于5分鐘，靜脈滴注時間大于15～30分鐘。美羅培南推注時，應使用無菌注射用水配制（每5ml含250mg本品），濃度約50mg/ml。 美羅培南可使用下列輸液溶解：0.9％氯化鈉注射液、5％或者10％葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液。 用量：成人：給藥劑量和時間間隔應根據感染類型、嚴重程度及病人的具體情況而定。 推薦日劑量如下： 肺炎、尿路感染、婦科感染（如子宮內膜炎）、皮膚或軟組織感染，每8小時給藥一次，每次500mg，靜脈滴注。 院內獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細胞減少患者的合并感染、敗血癥的治療，每8小時給藥一次，每次1g，靜脈滴注。 腦膜炎患者，推薦每8小時給藥一次，每次2g，靜脈滴注或推注。 腎功能不全成人的劑量調整： 肌酐清除率＜51ml/min病人按下面的規定減少劑量。 肌酐清除率(ml/min)劑量(依據不同的感染類型)時間間隔 26～501個推薦劑量每12小時 10～251/2個推薦單位劑量每12小時 101/2個推薦單位劑量每24小時 注意： 配制好靜脈點滴注射液后應立即使用，建議在15～30分鐘之內完成給藥。使用前，先將溶液振蕩搖勻。如有特殊情況需放置，僅能用生理鹽水溶解，室溫下應于6小時內使用（本藥溶液不可冷凍）。

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1．對本品成分及其他碳青霉烯類抗生素過敏者禁用。 2．使用丙戊酸的病人禁用。

最常見的不良反應有腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。 　　下面按不良反應發生的器官、系統及發生的頻率列出來一些除了個案之外的不良反應。不良反應發生頻率的定義為： 　　極常見（≥1/10），常見（ ≥1/100，<1/10），少見（≥1/1,000，<1/100），罕見（ ≥1/10,000，<1/1,000）。 　　極常見：腹瀉、惡心、頭痛。 　　常見：普通感冒、厭食、嘔吐、皮疹、瘙癢、幻覺、易激惹、攻擊行為、昏厥、眩暈、失眠、胃腸功能紊亂、肌肉痙攣、尿失禁、乏力、疼痛、意外傷害。 　　少見：癲癇、心動過緩、胃腸道出血、胃及十二指腸潰瘍、血肌酸激酶濃度的輕微增高。 　　罕見：錐體外系癥狀、竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯、肝功能異常，包括肝炎。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.妊娠：以約80倍人用劑量在妊娠大鼠和50倍人用劑量在家兔中做的致畸實驗結果未發現有致畸性。但以50倍人用劑量在妊娠大鼠所做的實驗中，從孕17天至產后20天給藥，死產輕微增多，并且產后4天仔鼠存活率輕度下降。但在約15倍人用劑量的下一個低劑量時，未發現異常作用。目前尚無將多奈哌齊用于孕婦的臨床資料。因此，本品孕婦禁用。 2.尚無哺乳期婦女用藥的安全有效性研究資料，故服用本品婦女不能哺乳。 兒童用藥：鹽酸多奈哌齊不推薦用于兒童。

美羅培南適用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細菌引起的感染：肺炎（包括院內獲得性肺炎）、尿路感染、婦科感染（如子宮內膜炎和盆腔炎）、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥。

輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。

感染 日本上市前的臨床研究2683例中有47例（1.8％）出現不良反應，以及399例（14.9％）發生了實驗室檢查的異常。主要為ALT（GPT）升高（7.9％：203例/2573例）、AST（GOT） 升高（6.9％：178例/2573例）、嗜酸粒細胞數量增多（3.5％：82例/2345例）。 在日本進行的上市后使用情況調查中，調查總例數5242例中有567例（10.8％）出現包括實驗室檢查異常在內的不良反應。主要不良反應為，ALT（GPT）升高（3.3％：174件）、AST（GOT）升高（3.0％：155件）等（截至再審查結束時）。 *在日本進行的增加兒童用法用量的臨床試驗中，52例中23例（44.2％）出現了包括實驗室檢查異常的不良反應。主要不良反應為，ALT（GPT）升高（26.9％：14例）、AST （GOT）升高（17.3％：9例）等。 兒童的特定使用成績調查的1210例中有173例（14.3％）出現了包括實驗室檢查異常在內的不良反應。主要不良反應為，肝臟功能異常（6.0％：72件）、AST（GOT）升高（2.7％：33例）、ALT（GPT）升高（2.6％：31例）等。（截至再審查結束時） 發熱性中性粒細胞減少癥 截至批準前的日本國內臨床試驗（成人以及兒童）107例中有50例（46.7％），出現了包括實驗室檢查異常在內的不良反應。主要不良反應有，肝功能疾?。?.3％：10例）、ALT（GPT）升高（8.4％：9例）、腹瀉（6.5％：7例）、AST（GOT）升高（4.7％：5例）等。 （1）.嚴重不良反應 1)過敏性休克(＜0.1％)、速發過敏反應 注意密切觀察，一旦出現呼吸困難、不舒服、口腔感覺異常、哮鳴、頭暈、便意、耳鳴、發汗、全身潮紅、血管性水腫、蕁麻疹等癥狀時，應立即停藥并進行適當處理。 2)急性腎衰等嚴重腎功能障礙(＜0.1％) 定期檢查腎功能，密切觀察，發現異常時、應停藥并進行適當處理。 3）暴發性肝炎（頻率不明※1)）、肝功能疾?。?.1～<5％）、黃疸（<0.1％） 可能出現暴發性肝炎等重癥肝炎、肝功能疾病、黃疸，因此應進行密切觀察如定期檢查等，發現異常則立即停藥并進行適當處理。 4)伴有血便的重癥結腸炎例如假膜性結腸炎等(＜0.1％) 密切觀察，出現腹痛，頰繁腹瀉等癥狀時，應立即停藥并進行適當處理。 5)間質性肺炎，PIE綜合征(＜0.1％) 密切觀察，出現發熱、咳嗽，呼吸困難、胸部X光片異常、嗜酸性粒細胞增多等癥狀時，應停藥并進行適當處理。 6)驚厥、意識水平下降等中樞神經系統癥狀(＜0.1％) 密切觀察，如有上述癥狀出現時，應立即采取停藥等適當措施。尤其腎臟疾病或中樞神經系統癥狀的患者容易發生，所以此類患者使用時要特別注意。 7)中毒性表皮壞死溶解（（ToxicEpidermalNecrolysis:TEN）（<0.1％）、眼粘膜皮膚綜合征（Stevens-Johnson綜合征）（頻率不明※1) 密切觀察，如有此種癥狀發生時，應停藥并進行適當處理。 8)全血細胞減少、粒細胞缺乏癥、溶血性貧血(頻度不明※1)、白細胞減少，血小板減少(＜0.1％) 定期做血液檢查，密切觀察，如有異常現象發生時，應停藥并進行適當處理。 9)血栓性靜脈炎（頻率不明※1) 密切觀察，如有異?，F象發生時，應停藥并進行適當處理。 （2）.其它不良反應 出現以下不良反應時，應根據需要采取降低劑量、停藥等適當措施。 不良反應基于在日本進行的用于注冊申請（包括追加適應癥?用法用量申請）的臨床試驗以及上市后調查結果。 ※1）為上市后的自發報告，故發生頻度不詳。 ※2）出現這類異常癥狀時，應停藥并進行適當處理。

藥理作用 　　目前認為阿爾茨海默病癡呆癥狀的發病機制部分與膽堿能神經傳遞功能的低下有關。鹽酸多奈哌齊可能通過增強膽堿能神經的功能發揮治療作用。它可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度。若按上述作用機制推測，隨著病程的進展，功能完整的膽堿能神經元漸趨減少，多奈哌齊的作用可能會減弱。目前尚無證據表明多奈哌齊可以改變癡呆的基礎病程。 　　毒理研究 　　生殖毒性： 　　大鼠給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8 倍），生育力未受影響。妊娠大鼠和家兔分別給予多奈哌齊達16 和10mg/kg/天（按體表面積折算，分別約為推薦人用最大劑量的13 倍和16 倍），未見明顯致畸作用。另一試驗中大鼠從妊娠第17 天到分娩后第20天連續給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8 倍），死產數輕微升高，產后4 天內子代的成活率輕微下降。 　　遺傳毒性： 　　在Ames 細菌回復突變試驗中未見多奈哌齊具有致突變性。中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗中，可見多奈哌齊產生誘裂作用。小鼠微核試驗中多奈哌齊未產生誘裂作用。 　　致癌性：

1．一般注意事項 （1）對碳青霉烯類、青霉素類或其他內酰胺類抗生素具有既往過敏史的患者則也可能對美羅培南出現過敏反應。本品與所有內酰胺類抗生素同樣，極少報告出現過敏反應（但嚴重時可致死）。因此，在使用本藥前，應詳細詢問病人過去對β-內酰胺類的抗菌索的過敏史。若對本藥有過敏反應，應立即停藥并作相應處理。 （2）嚴重腎功能障礙的患者，參考“用法用量”、“藥代動力學”。 （3）嚴重肝功能障礙的患者，有可能加重肝功能障礙。 （4）老年患者，參考“老年用藥”。 （5）進食不良的患者或非經口營養的患者、全身狀況不良的患者，有可能引起維生素K缺乏癥狀。 （6）有癲癇史或中樞神經系統功能障礙的患者，發生驚厥、意識水平下降等中樞神經系統癥狀的可能性增加。 （7）給藥后第3～5天應特別注意觀察皮疹等不良反應。出現不良反應時，應采取改用其它藥物等適當措施。連續給藥時，也應隨時觀察不良反應。 （8）使用本藥前未能確定細菌敏感性時，應在給藥開始后第三天確定其對本藥是否敏感，然后判斷使用本藥是否適當。當細菌對本藥不敏感時，應立即改用其它藥物。 （9）根據病人情況，在不得已的情況下未確定病原菌便開始使用本藥時，若數日內病情未見好轉，應采取改用其它藥物等適當措施。連續給藥時，也應隨時觀察癥狀好轉情況，不得隨意長期給藥。 （10）根據病人情況需連續給藥7天以上時，應明確長期給藥的理由，并密切觀察是否有皮疹及肝功能異常等不良反應，使用本藥不得隨意連續給藥。 （11）因有時會出現AST（GOT）、ALT（GPT）升高，連續給藥一周以上時，應進行肝功能檢查。對有肝臟疾病的患者，應注意監測轉氨酶和膽紅素水平。 (12)對發熱性中性粒細胞減少癥進行治療時應注意以下幾點。 1)僅對伴有發熱的中性粒細胞減少癥患者使用本藥。 2)觀察到嗜中性粒細胞計數、發熱恢復后，應考慮停止給藥。 3)如能確認為腫瘤性發熱?藥物熱等非感染性發熱時，應迅速停止給藥。 (13)化膿性腦膜炎的患者，因疾病本身的過程以及藥物容易透過血腦屏障，容易發生驚厥等中樞神經系統癥狀。 2．對實驗室檢查值的影響 （1）除用試紙檢查外，對用班氏試劑、斐林溶液、屎糖試藥丸做的尿糖檢查，有時出現假陽性，應注意。 （2）直接庫姆斯試驗有時呈陽性，應注意。 （3）有時尿膽素原檢查呈假陽性，應注意。

應當由一個在阿爾茨海默型癡呆的診斷和治療方面有經驗的醫師開始并監督鹽酸多奈哌齊的治療。通過公認的標準（如DSM IV，ICD10）來診斷，只有當患者有可靠的照料者并且能夠經常監控病人服用藥物時才能開始多奈哌齊的治療。治療可以一直持續，只要對病人治療的益處一直存在。因此，多奈哌齊的臨床療效應當定期被重新評估。當治療的益處不再存在時，應當考慮中止治療。每個病人對于多奈哌齊的反應是不能被預估的。對于那些嚴重的阿爾茨海默型癡呆病人，其它類型的癡呆或其它類型的記憶損傷(例如：與年齡相關的認知功能減退)病人應用鹽酸多奈哌齊的效果還未全面觀察。 　　麻醉：鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，麻醉時可能會增強琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。 　　心血管系統：膽堿酯酶抑制劑因其藥理作用可對心率產生迷走樣作用(如心動過緩)，患有“病竇綜合征”或其它室上性心臟傳導疾病病人需尤其注意。 　　曾有昏厥和癲癇發作的報道。在這些患者中，需特別警惕發生心臟傳導阻滯或竇性停搏的可能性。． 　?如出現精神紊亂癥狀（幻覺、易激蔥、攻擊行為），應減少劑量或停止用藥。 　　對駕駛及操作機器能力的影響：癡呆可能會影響駕駛或操作機器的能