苯甲酸利扎曲普坦片

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成份是苯甲酸利扎曲普坦，其化學名稱為：N，N－二甲基－2－[5－(1，2，4－三唑－1－基甲基)－1H－吲哚－3－基]乙胺苯甲酸鹽。 其結(jié)構(gòu)式為： 分子式：C15H19N5·C7H6O2 分子量：391.47

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

山東步長制藥股份有限公司

北?？党?北京)醫(yī)藥科技有限公司

國藥準字H20143331

國藥準字SJ20200022

用于成人及6至l7歲兒童有或無先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療。不適用于預防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

1、成人 推薦成人偏頭痛急性發(fā)作時本品首次給藥劑量為5mg或10mg。10mg的藥效可能會優(yōu)于5mg，但可能會增加不良反應的發(fā)生風險。 成人再次給藥劑量 目前安慰劑對照研究尚未確定苯甲酸利扎曲普坦片第二次用藥的劑量，如果偏頭痛再次發(fā)作，可在首次給藥2小時后再次用藥，每24小時內(nèi)用藥劑量不應超過30mg。每30天內(nèi)平均發(fā)作4次以上頭痛者的用藥安全性尚未得到證實。 2、6-17歲兒童患者的用藥劑量 應根據(jù)兒童的體重調(diào)整用藥劑量。推薦劑量：體重<40Kg(881b)者為5mg，體重≥40Kg (881b)者為10mg。 6-17歲兒童患者24小時內(nèi)使用一次以上苯甲酸利扎曲普坦片的安全性和有效性尚未得到證實。 3、使用普萘洛爾患者的劑量調(diào)整 成人 同時使用普萘洛爾的成人患者，本品的推薦劑量為5mg，24小時內(nèi)用藥不宜超過3次（即15mg)。 兒童患者 體重≥40Kg(881b)同時使用普萘洛爾的兒童患者：本品推薦劑量為5mg(24小時內(nèi)最大用藥量為5mg)。體重＜40Kg(881b)正在使用普萘洛爾治療的兒童患者，不推薦使用本品

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應在1-3小時內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應，患者可能需要延長輸注時間，但是，輸注時間不應超過8小時。在輸注開始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時進行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術(shù)，Hunterase應由專業(yè)醫(yī)護人員進行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

1、本品禁用于缺血性心臟病(如心絞痛、心肌梗塞、靜息性心肌缺血)或者符合缺血性心臟病、冠狀動脈痙攣(包括變異型心絞痛)癥狀、體征的患者。另外，有其它明顯癥狀的心血管疾病患者亦不應接受本品治療。 2、急性或間隔的缺血性發(fā)作(TIA)的忠者 3、末梢血管疾病(PVD) 4、局部缺血性腸疾病患者患者 5、因本品可能導致血壓升高，故未經(jīng)控制血壓的高血壓患者禁用。 6、在服用本品24小時內(nèi)，禁止服用其他5-HT1激動劑，含麥角胺或麥角類藥物(如雙氫麥角胺或二甲麥角新堿)等。 7、半身不遂或基底偏頭痛患者禁用。 8、正在使用或兩周內(nèi)使用過單胺氧化酶(MAO)抑制劑的患者禁用。 9、對利扎曲普坦過敏者禁用。

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗的不良反應、免疫原性、.上市 后不良反應以及同類藥品的不良反應4個部分。 由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗中的不良反應發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗中的不良反應發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實踐中觀察到的不良反應發(fā)生率。 1.本品臨床試驗中的不良反應 截至目前，本品進行了3項臨床試驗，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗期間發(fā)生的所有不良反應如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗:_對31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進行了一項為期24周、單盲、活性藥物對照的Hunterase 臨床試驗。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國人，所有受試者隨機分配至三個試驗組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗中，Hunterase的不良反應發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開展臨床試驗，尚不清楚對人體的潛在風險。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應慎用于哺乳期女性。

用于成人及6至l7歲兒童有或無先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療。不適用于預防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

臨床已有使用5-HT1受體激動劑導致嚴重不良反應甚至死亡的報告，但這些反應發(fā)生的機率非常小，且患者多伴有嚴重的冠狀動脈疾病。這些不良反應包括冠狀動脈痙攣、暫時的心肌缺血、心肌梗塞、室性心動過速、心室顫動。 臨床研究中不良反應的發(fā)生率：在一項大于3700例患者的臨床試驗中，單次或多次服用苯甲酸利扎曲普坦后，最常見的不良反應是疲勞無力、嗜睡、疼痛和壓迫感、頭暈，且與劑量有關(guān)。在一項長期的延續(xù)性研究中，患者被允許多次給藥長達一年，4％(1525例中的59例)的患者因不良反應而退出試驗。 下表列出了單次服用苯甲酸利扎曲普坦后與藥物有關(guān)的不良反應(發(fā)生率大于2％且與安慰劑組有顯著性差異）。這些不良反應數(shù)據(jù)是在具有高度選擇性人群中經(jīng)過密切臨床觀察后獲得的，實際臨床應用或其他臨床試驗中，由于使用方法、不良反應的表述及治療手段的差異，這些不良反應的發(fā)生率可能會有所變化。 總的來說，患者對苯甲酸利扎曲普坦片有著良好的耐受性，絕大多數(shù)不良反應輕微且短暫。臨床發(fā)現(xiàn)當給藥次數(shù)增至每24小時三次時，這些不良反應的發(fā)生率并不會升高，同時使用預防偏頭痛的藥物如普奈洛爾、口服避孕藥或鎮(zhèn)痛藥不會改變不良反應的發(fā)生率，年齡和性別對不良反應亦無影響，種族對不良反應發(fā)生率的影響暫無充足數(shù)據(jù)。 其它與苯甲酸利扎曲普坦給藥有關(guān)的不良反應：下面將給出臨床應用中報道的不常見的不良反應。由于這些報告包括開放性試驗中獲得的數(shù)據(jù)，不能確定這些不良反應與苯甲酸利扎曲普坦的相關(guān)性，且這些不良反應報告及描述不良反應的學術(shù)用語可能存在差異等，限制了對這些不良反應發(fā)生率進行定量評估。不良反應的發(fā)生率是通過使用苯甲酸利扎曲普坦的總?cè)藬?shù)(n=3716)和報告不良反應的患者總數(shù)計算出來的。數(shù)據(jù)列出的不良反應不包括以前已經(jīng)列出的常見的或者幾乎與藥物無關(guān)的不良反應。這些反應按照身體系統(tǒng)和發(fā)生的概率前后排列，發(fā)生概率的定義如下：常見指發(fā)生率大于1/100，偶見指發(fā)生率在1/100和1/1000之間，罕見指發(fā)生率小于1/1000 l、一般的：偶見有寒戰(zhàn)、對熱敏感、面目浮腫、宿醉效應、腹脹，罕見有發(fā)熱、體位效應、暈厥、水腫。 2、非典型感覺：常見冷感或熱感。 3、心血管系統(tǒng)：常見心悸，偶見心動過速、四肢發(fā)冷、血壓升高、心動過緩、心律不齊。罕見心絞痛。 4、消化系統(tǒng)：常見腹瀉與嘔吐，偶見消化不良、口渴、反酸、吞咽困難、便秘、脹氣、舌部水腫，罕見厭食、食欲增大、胃炎、舌部麻痹、噯氣。 5、代謝系統(tǒng)：偶見脫水。 6、運動系統(tǒng)：偶見肌無力、肌肉僵直、肌肉痛、肌肉痛性痙攣、骨骼肌疼痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痙攣。 7、神經(jīng)/精神：常見感覺遲鈍、記憶力減退、興奮和震顫。偶見神經(jīng)過敏、眩暈、失眠、焦慮、抑郁、定向障礙、共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、思維混亂、多夢、步態(tài)異常、易怒、記憶障礙、情緒激動、感覺過敏。罕見感覺遲鈍、人格解體、運動不能/運動遲緩、恐懼、痙攣、嗜睡、反射減弱。 8、呼吸系統(tǒng)：常見呼吸困難，偶見咽炎、鼻炎、鼻充血、咽干、上呼吸道感染、呵欠、鼻干、鼻衄、鼻竇炎，罕見咳嗽、呃逆、聲音嘶啞、流涕、噴嚏、呼吸急促、咽部水腫。 9、特異感官：偶見視力模糊、耳嗚、眼干、眼睛灼熱、眼痛、眼睛不適、耳痛、撕裂感，罕見聽覺過敏、嗅覺失真、畏光、幻視、眼癢、眼部腫脹。 10、皮膚組織：常見臉紅，偶見出汗、瘙癢、皮疹、蕁麻疹，罕見紅斑、痤瘡、光過敏。 11、泌尿生殖系統(tǒng)：常見熱潮紅，偶見尿頻、多尿、月經(jīng)紊亂，罕見排尿困難。 6-17歲兒童患者 臨床對照試驗中兒童患者不良事件的發(fā)生率 國外一項評估MAXALT-MLT(默克公司苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片商品名，下同)治療偏頭痛急性發(fā)作不良事件的臨床對照試驗中，共包括1382例6-17歲的兒童患者。其中，977人(72％)至少服用了一個劑量的MAXALT-MLT和/或安慰劑。兒童偏頭痛急性發(fā)作臨床試驗中，MAXALT組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相近，兒童患者不良事件的種類與成人相近。 兒童患者服用MAXALT-MLT的其他相關(guān)不良事件 以下為少見不良事件，因為以下不良反應報告數(shù)據(jù)的來源包括開放性試驗，其因果關(guān)系并不完全可信。而且，不良反應報告的要求和描述不良事件的術(shù)語不相同，這會影響不良事件發(fā)生率報告的準確性。 6-17歲兒童不良事件發(fā)生率即為用藥后發(fā)生不良事件的人數(shù)與使用MAXALT-MLT總?cè)藬?shù)(N=1068)的比值。所報告的不良事件發(fā)生率均≥1％，或者有理由認為該不良事件的發(fā)生與用藥有關(guān)。報告進一步按照系統(tǒng)進行了細化，并按照發(fā)生率的大小依次降序排列。發(fā)生率>1％者為常見不良事件；發(fā)生率為1％-1‰者為不常見的不良事件；發(fā)生率<1‰者則為罕見的不良事件。 全身性：常見——疲勞 耳和迷路障礙：不常見——聽力減退 消化系統(tǒng)：常見——腹部不適． 神經(jīng)系統(tǒng)障礙：不常見——協(xié)調(diào)功能異常、注意障礙、暈厥前期表現(xiàn) 精神障礙：不常見——幻覺 上市后用藥經(jīng)驗 下面列舉了臨床使用過程中出現(xiàn)的和各種監(jiān)測系統(tǒng)自發(fā)報告的潛在的嚴重不良反應，這些具有代表性的不良反應報道來源于利扎曲普坦的國內(nèi)外應用，除了在不良反應一節(jié)中已經(jīng)列舉的同時也包括那些一般的無需詳述的不良反應。由于報告中列舉的不良反應事件來自于世界各地的上市后臨床應用的自發(fā)報告，所以不能確定這些不良反應的發(fā)生率及其與利扎曲普坦的相關(guān)性。 l、心血管系統(tǒng)：心肌缺血，心肌梗死，周圍血管缺血。 2、腦血管?。鹤渲?。 3、神經(jīng)/精神：5-羥色胺綜合癥，癲癇。 4、特異感官：味覺異常。 5、一般：過敏反應，過敏性/過敏性反應，血管性水腫(如面部水腫，舌腫脹，咽部水腫），哮喘，中毒性表皮溶解壞死癥。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細胞的溶酶體中逐漸積累，導致細胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細胞表面的M6P受體結(jié)合，進入細胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長期致癌性試驗。

1、心肌缺血，心肌梗塞，變異性心絞痛：由于5-HT1B/1D受體激動劑有導致冠狀動脈痙攣的可能性，使用本品時應注意發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死及其他心臟疾病的危險。對于存在局部缺血、血管痙攣等冠心病風險因素的患者，建議不要使用本品。如確實需要使用，應在醫(yī)生的監(jiān)護之下進行，首次使用時應同時進行心電圖的監(jiān)測及心血管功能的評價。對于長期使用本品及存在冠狀動脈疾病的患者，使用本品時，建議定期進行心血管功能評價。 2、心律不齊：有服用5-HT1受體激動劑幾小時后發(fā)生威脅生命的心率紊亂包括心室心動過速、心室顫動導致死亡的報道。如果這些癥狀發(fā)生應立即停藥。 3、服用本品可能導致胸腔、喉嚨、頸部或顎部緊縮感壓迫感等癥狀，對出現(xiàn)此癥狀的患者應排除冠心病和變異型心絞痛后方可再次給藥。 4、腦血管疾病：應用5-HT1受體激動劑可能會導致嚴重的腦血管不良反應，包括：腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、卒中甚至死亡?；颊叨鄶?shù)誤以為自己的癥狀為偏頭痛，從而導致了不良反應的發(fā)生。偏頭痛會增加患者同時發(fā)生腦血管疾病的可能性。腦血管疾病發(fā)生時，請立即停止用藥。 5、其他血管痙攣反應：5-HT1受體激動劑可能會引起非冠狀血管痙攣反應，如外周血管缺血性疾病，胃腸道血管缺血性疾病和梗塞(伴隨腹痛和出血性腹瀉)、脾梗塞和雷諾氏綜合征。服用本品發(fā)生這種非冠狀血管痙攣反應后，再次給藥前需排除發(fā)生血管痙攣的可能。 6、藥物使用過度的頭痛：過度使用急性偏頭痛藥物(比如麥角胺，曲普坦，類罌粟堿或者聯(lián)合給藥，每月給藥10天甚至10天以上)可以導致頭痛更劇烈。藥物使用過度的頭痛可以表現(xiàn)為偏頭痛樣的每天頭痛，或者偏頭痛的發(fā)作頻率會顯著增加。戒毒和戒毒治療(經(jīng)常會有短暫的頭痛加劇)包括戒除過量使用藥物，對患者來說是必要的。 7、5-羥色胺綜合癥：曲普坦類藥物能引起5-羥色胺綜合癥，特別是在聯(lián)合使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，或三環(huán)抗抑郁劑(TCAs)，和單胺氧化酶(MAO)抑制劑時。5-羥色胺綜合癥可能引起的癥狀包括精神狀態(tài)改變(如激動，幻覺，昏迷)，自律神經(jīng)失調(diào)(如心動過速，血壓不穩(wěn)定，體溫過高)，神經(jīng)肌肉異常(如反射亢進，不協(xié)調(diào))和/或胃腸道癥狀(如惡心，嘔吐，腹瀉)。上述癥狀可以在給予一個新的或者更大的劑量的血清素藥物后在幾分鐘到幾小時內(nèi)發(fā)生。如果有上述5-羥色胺綜合癥的跡象要立即停止用藥。 8、血壓增高：5-HT1受體激動劑會顯著升高患者的血壓，包括高血壓危象在內(nèi)的不良反應已經(jīng)有所報道，且不管患者是否患有高血壓，但這種不良反應發(fā)生的概率較低。本品禁用于未經(jīng)控制的高血壓患者。 9、其他：本品僅用于已經(jīng)確診的偏頭痛患者，若病人對本品的首次給藥沒行反應，再次給藥前應進行偏頭痛的重新診斷。 腎功能損害正在透析的患者、中度肝功能不全患者慎用本品。 若患者同時服用可能改變利扎曲普坦吸收、代謝或排泄的藥物，使用本品時應加強監(jiān)測。 本品的化學特性能與黑色素結(jié)合并有向含黑色素的組織(如眼睛)蓄積的可能，引起組織中毒，故長期使用本品應注意監(jiān)測可能對眼睛的損害。 本品對于叢集性頭痛的安全性和有效性尚未建立。

輸液相關(guān)反應 Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應。最常見的輸液相關(guān)反應大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應。 速發(fā)過敏反應和超敏反應 在Hunterase臨床試驗及應用中尚未觀察到危及生命的嚴重速發(fā)型過敏反應，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴重速發(fā)型過敏反應，反應包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴重速發(fā)型過敏反應，因此輸注Hunterase時應準備好隨時可用的適當醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴重速發(fā)型過敏反應，則后續(xù)輸注應在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴重癥狀)進行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風險可能更高。 急性心肺功能衰竭風險 在Hunterase臨床試驗及上市應用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心