注射用卡瑞利珠單抗

環孢素軟膠囊

活性成份：卡瑞利珠單抗（人源化抗PD-1單克隆抗體）。輔料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。

本品主要成份為環孢素。 化學名稱：環[[(E)-(2S，3R，4R)-3-羥基-4-甲基-2-（甲氨基）-6-辛烯酰]-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-纈氨酰]。 分子式：C62H111N11O12 分子量：1202.63

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

杭州中美華東制藥有限公司

國藥準字S20190027

國藥準字H10960121

1.本品用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續時間結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療。本適應癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。3.本品聯合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。

1.預防和治療同種異體器官移植或骨髓移植的排斥反應或移植物抗宿主反應。 2.經其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。（腎炎種類很多，根據最初發病原因可分為原發性腎小球腎炎與繼發性腎小球腎炎。按照時間來劃分，則分為急性腎炎與慢性腎炎，又稱為慢性腎小球腎炎。急性腎炎、慢性腎炎、腎病綜合癥、腎炎等是原發性腎炎；紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病等稱為繼發性腎炎。）

本品須在有腫瘤治療經驗的醫生指導下用藥。推薦劑量??經典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌：200mg/次，靜脈注射每2周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。??晚期肝細胞癌：3mg/kg，靜脈注射每3周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。??晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌：200mg/次，靜脈注射每3周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。當卡瑞利珠單抗聯合化療給藥時，應首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘后再給予化療。另請參見化療藥物給藥的處方信息。有可能觀察到非典型反應（例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的小病灶，隨后腫瘤縮?。Ｈ绻颊吲R床癥狀穩定或持續減輕，即使影像學有疾病進展的初步證據，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展或出現不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全適用于非肝細胞癌患者：輕度肝功能不全患者無需進行劑量調整，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，沒有對重度肝功能異?；颊哌M行本品的相關研究。適用于肝細胞癌患者：輕度、中度肝功能不全患者無需調整劑量，沒有對重度肝功能異常患者進行本品的相關研究。腎功能不全目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數據，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。兒童人群本品在18歲以下兒童和青少年人群中應用的安全性和有效性尚不明確。老年人群本品目前在＞65歲的老年患者中應用數據有限，建議在醫生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。給藥方法本品應由專業衛生人員進行給藥操作，采用無菌技術進行復溶和稀釋。輸注宜在30-60分鐘內完成。本品不得采用靜脈內推注或快速靜脈注射給藥。使用、處理與處置的特別說明:本品不含防腐劑，配制時應注意采用無菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠單抗應采用5mL滅菌注射用水復溶，復溶時應避免直接將滅菌注射用水滴撒于藥粉表面，而應將其沿瓶壁緩慢加入，并緩慢渦旋使其溶解，靜置至泡沫消退，切勿劇烈震蕩西林瓶。復溶后藥液應為無色或微黃色液體。如觀察到可見顆粒，應丟棄藥瓶。抽取5mL復溶后藥液轉移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化鈉注射液（0.9%）的輸液袋中，并經由內置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結合的0.2μm過濾器的輸液管進行靜脈輸注。本品從冰箱取出后應立即復溶和稀釋。稀釋后藥液在室溫條件下，貯存不超過6小時（包含輸注時間）；在冷藏（2-8℃）條件下，貯存不超過24小時。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應恢復至室溫。本品不得由同一輸液器與其他藥物同時給藥。本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

1.器官移植：采用三聯免疫抑制方案時，起始劑量6～11mg/kg/日，并根據血藥...

對本說明書【成份】項下的活性成份和輔料過敏反應的患者禁用。

1.較常見的有厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應，牙齦增生伴出血、疼痛、約1/3用藥者有腎毒性，可出現血清肌酐、尿素氮增高、腎小球濾過率減低等腎功能損害、高血壓等。牙齦增生一般可在停藥6個月后消失。慢性、進行性腎中毒多于治療后約12個月發生。 2.不常見的有驚厥，其原因可能為本品對腎臟毒性及低鎂血癥有關。此外本品尚可引起氨基轉移酶升高、膽汁郁積、高膽紅素血癥、高血糖、多毛癥、手震顫、高尿酸血癥伴血小板減少、微血管病性溶血性貧血、四肢感覺異常、下肢痛性痙攣等。此外，有報告本品可促進ADP誘發血小板聚集，增加血栓烷A2的釋放和凝血活酶的生成，增強因子Ⅶ的活性，減少前列環素產生，誘發血栓形成。 3.罕見的有過敏反應、胰腺炎、白細胞減少、雷諾綜合征、糖尿病、血尿等。（過敏反應一般只發生在經靜脈途徑給藥的患者，表現為面、頸部發紅，氣喘、呼吸短促等。）嚴重各種不良反應大多與使用劑量過大有關，防止反應的方法是經常監測本品的血藥濃度，調節本品的全血濃度，使能維持在臨床能起免疫抑制作用而不致有嚴重不良反應的范圍內。有報道認為如在下次服藥前測得的本品全血谷濃度約為100～200ng/ml，則可達上述效應。如發生

兒童注意事項： 尚未確立卡瑞利珠單抗在18歲以下兒童和青少年中的安全性與療效。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠期尚無妊娠女性使用本品的數據。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見【藥理毒理】）。已知IgG可通過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會從母體擴散至發育中的胎兒。除非臨床獲益大于風險，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期目前尚不清楚本品是否會經人乳分泌，以及本品對母乳喂養的嬰幼兒及母乳產量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個月內停止哺乳。避孕育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后2個月內釆取有效避孕措施。生育力尚未進行卡瑞利珠單抗對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。 老人注意事項： 本品目前臨床試驗中＞65歲老年患者占所有患者數的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數的13.2%0老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應發生率分別為94.6%和94.0%,其中3級及以上的藥物不良反應發生率分別為29.9%和29.4%,導致暫停給藥的不良反應發生率分別為11.6%和15.4%,導致永久停藥的不良反應為4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉗治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數的16.1%。老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應發生率分別為100.0%和99.4%，其中3級及以上的藥物不良反應發生率分別為81.8%和66.3%，導致暫停給藥的不良反應發生率分別為42.4%和37.2%，導致永久停藥的不良反應為15.2%和13.4%。臨床研究中沒有對老年患者進行特殊劑量調整。由于目前臨床試驗中老年患者人數有限，建議老年患者應在醫生指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦和哺乳期婦女禁用。 兒童用藥：小兒常用量：器官移植初始劑量按體重每日6～11mg／kg，維持量每日2—6mg／kg。 老年用藥：老年患者因易合并腎功能不全，故應慎用新賽斯平。

1.本品用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續時間結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療。本適應癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。3.本品聯合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。

1.預防和治療同種異體器官移植或骨髓移植的排斥反應或移植物抗宿主反應。 2.經其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。（腎炎種類很多，根據最初發病原因可分為原發性腎小球腎炎與繼發性腎小球腎炎。按照時間來劃分，則分為急性腎炎與慢性腎炎，又稱為慢性腎小球腎炎。急性腎炎、慢性腎炎、腎病綜合癥、腎炎等是原發性腎炎；紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病等稱為繼發性腎炎。）

藥理作用T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb),可與PD-1受體結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。卡瑞利珠單抗在臨床研究中可見皮膚毛細血管增生，但機制尚不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人VEGFR2雖然具有弱結合，KD為714nM；卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點人PD-1結合的KD為3.31nM。毒性研究遺傳毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴1個月和3個月重復給藥毒性試驗中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風險，包括流產或死胎的比例増加?；诳ㄈ鹄閱慰沟淖饔脵C制，胎仔暴露于卡瑞利珠單抗可增加發生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險。致癌性：尚未開展卡瑞利珠單抗致癌性研究。其他毒性：文獻資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴重程度和增強炎癥反應。與野生型小鼠相比，感染結核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-I基因敲除小鼠體內細菌增殖和炎癥反應增加有關。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

環孢素膠囊的主藥環孢素(也稱環孢菌素A)為11個氨基酸組成的環狀多肽。本品是一種強效的免疫抑制劑，可逆地特異作用于淋巴細胞。動物實驗表明環孢素可延長同種異體器官(皮膚、心臟、腎臟、胰臟、骨髓、小腸和肺)移植的存活時間，抑制細胞介導免疫反應(包括同種異體免疫反應、遲發性皮膚過敏反應、實驗性變應性腦脊髓炎、弗氏佐劑性關節炎、移植物抗宿主反應和依賴T-細胞的抗體生成)。本品尚能抑制淋巴因子(包括ⅠL-2)的合成和釋放、阻斷淋巴細胞生長周期中的G0期和G1早期階段。本品不抑制紅細胞生成，亦不影響吞噬細胞功能。使用本品患者與使用其他免疫抑制劑患者相比感染發生率較低。

1. 應在專業醫生指導下使用；2. 過敏體質者慎用；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 定期監測肝腎功能；5. 出現嚴重不良反應應立即停藥并就醫。

1.新賽斯平必須在?？漆t師指導下遵照醫囑用藥。 2.定期檢測肝、腎功能和監測血藥濃度，以調整用藥劑量。 3.服藥期間應避免食用高鉀食物、服用高鉀藥品及保鉀利尿藥。 4.應避免與有腎毒性藥物一起服用如：氨基糖甙類抗菌素、兩性霉素B、甲氧芐氨嘧啶、苯丙氨酸氮芥等。