注射用卡瑞利珠單抗

環(huán)磷酰胺片

活性成份：卡瑞利珠單抗（人源化抗PD-1單克隆抗體）。輔料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。

本品主要成份為環(huán)磷酰胺

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

通化茂祥制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字S20190027

國藥準(zhǔn)字H22022673

1.本品用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。3.本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。

本品為目前廣泛應(yīng)用的抗癌藥物，對惡性淋巴瘤、急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤有較好的療效，對乳腺癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、肺癌、頭頸部鱗癌、鼻咽癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤均有一定的療效。

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。推薦劑量??經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌：200mg/次，靜脈注射每2周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期肝細(xì)胞癌：3mg/kg，靜脈注射每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌：200mg/次，靜脈注射每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。當(dāng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療給藥時(shí)，應(yīng)首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘后再給予化療。另請參見化療藥物給藥的處方信息。有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小）。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全適用于非肝細(xì)胞癌患者：輕度肝功能不全患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，沒有對重度肝功能異常患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究。適用于肝細(xì)胞癌患者：輕度、中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量，沒有對重度肝功能異常患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究。腎功能不全目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。兒童人群本品在18歲以下兒童和青少年人群中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。老年人群本品目前在＞65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。給藥方法本品應(yīng)由專業(yè)衛(wèi)生人員進(jìn)行給藥操作，采用無菌技術(shù)進(jìn)行復(fù)溶和稀釋。輸注宜在30-60分鐘內(nèi)完成。本品不得采用靜脈內(nèi)推注或快速靜脈注射給藥。使用、處理與處置的特別說明:本品不含防腐劑，配制時(shí)應(yīng)注意采用無菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠單抗應(yīng)采用5mL滅菌注射用水復(fù)溶，復(fù)溶時(shí)應(yīng)避免直接將滅菌注射用水滴撒于藥粉表面，而應(yīng)將其沿瓶壁緩慢加入，并緩慢渦旋使其溶解，靜置至泡沫消退，切勿劇烈震蕩西林瓶。復(fù)溶后藥液應(yīng)為無色或微黃色液體。如觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。抽取5mL復(fù)溶后藥液轉(zhuǎn)移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化鈉注射液（0.9%）的輸液袋中，并經(jīng)由內(nèi)置或外加一個(gè)無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的0.2μm過濾器的輸液管進(jìn)行靜脈輸注。本品從冰箱取出后應(yīng)立即復(fù)溶和稀釋。稀釋后藥液在室溫條件下，貯存不超過6小時(shí)（包含輸注時(shí)間）；在冷藏（2-8℃）條件下，貯存不超過24小時(shí)。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應(yīng)恢復(fù)至室溫。本品不得由同一輸液器與其他藥物同時(shí)給藥。本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

成人常用量：口服每日2～4mg/kg,連用10～14天，休息1～2周重復(fù)。兒童常...

對本說明書【成份】項(xiàng)下的活性成份和輔料過敏反應(yīng)的患者禁用。

骨髓抑制：白細(xì)胞減少最常見，最低值在用藥后1～2周，多在2～3周后恢復(fù)。對血小板影響較小。可影響肝功。胃腸道反應(yīng)：包括食欲減退、惡心及嘔吐，一般停藥1～3天即可消失。泌尿道反應(yīng)：可致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為膀胱刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿，系其代謝產(chǎn)物丙烯醛刺激膀胱所致，但環(huán)磷酰胺常規(guī)劑量應(yīng)用時(shí)，其發(fā)生率較低。其他反應(yīng)尚包括脫發(fā)、口腔炎、中毒性肝炎、皮膚色素沉著、月經(jīng)紊亂、無精子或精子減少及肺纖維化等。

兒童注意事項(xiàng)： 尚未確立卡瑞利珠單抗在18歲以下兒童和青少年中的安全性與療效。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 妊娠期尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見【藥理毒理】）。已知IgG可通過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會(huì)從母體擴(kuò)散至發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期目前尚不清楚本品是否會(huì)經(jīng)人乳分泌，以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會(huì)分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個(gè)月內(nèi)停止哺乳。避孕育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后2個(gè)月內(nèi)釆取有效避孕措施。生育力尚未進(jìn)行卡瑞利珠單抗對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。 老人注意事項(xiàng)： 本品目前臨床試驗(yàn)中＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.2%0老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為94.6%和94.0%,其中3級及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29.9%和29.4%,導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.6%和15.4%,導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉗治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的16.1%。老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為100.0%和99.4%，其中3級及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為81.8%和66.3%，導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42.4%和37.2%，導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為15.2%和13.4%。臨床研究中沒有對老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗(yàn)中老年患者人數(shù)有限，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。

孕婦及哺乳期婦女用藥：有致突變、致畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天畸形。妊娠期婦女禁用。本品可在乳汁中排出，在開始用藥時(shí)必須中止哺乳。 兒童用藥：本品未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。 老年用藥：本品未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

1.本品用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。3.本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。

本品為目前廣泛應(yīng)用的抗癌藥物，對惡性淋巴瘤、急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤有較好的療效，對乳腺癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、肺癌、頭頸部鱗癌、鼻咽癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤均有一定的療效。

藥理作用T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個(gè)通路信號(hào)傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb),可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。卡瑞利珠單抗在臨床研究中可見皮膚毛細(xì)血管增生，但機(jī)制尚不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人VEGFR2雖然具有弱結(jié)合，KD為714nM；卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點(diǎn)人PD-1結(jié)合的KD為3.31nM。毒性研究遺傳毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴1個(gè)月和3個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動(dòng)物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動(dòng)物模型的PD-L1信號(hào)通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括流產(chǎn)或死胎的比例増加。基于卡瑞利珠單抗的作用機(jī)制，胎仔暴露于卡瑞利珠單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)。致癌性：尚未開展卡瑞利珠單抗致癌性研究。其他毒性：文獻(xiàn)資料顯示，在動(dòng)物模型中，抑制PD-1信號(hào)通路可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠相比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-I基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

本品在體外無活性，進(jìn)入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，變?yōu)榛罨饔眯偷牧姿岚返娑鹱饔谩Ｆ渥饔脵C(jī)制與氮芥相似，與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA的合成，也可干擾RNA的功能，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。本品抗瘤譜廣，對多種腫瘤有抑制作用。

1. 應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下使用；2. 過敏體質(zhì)者慎用；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 定期監(jiān)測肝腎功能；5. 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。

本品的代謝產(chǎn)物對尿路有刺激性，應(yīng)用時(shí)應(yīng)鼓勵(lì)患者多飲水，大劑量應(yīng)用時(shí)應(yīng)水化、利尿，同時(shí)給予尿路保護(hù)劑美司鈉。近年研究顯示，提高藥物劑量強(qiáng)度，能明顯增加療效，當(dāng)大劑量用藥時(shí)，除應(yīng)密切觀察骨髓功能外，尤其要注意非血液學(xué)毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纖維化等。當(dāng)肝腎功能損害、骨髓轉(zhuǎn)移或既往曾接受多程化放療時(shí)，環(huán)磷酰胺的劑量應(yīng)減少至治療量的1/2～1/3。由于本品需在肝內(nèi)活化，因此腔內(nèi)給藥無直接作用。