注射用醋酸曲普瑞林

枸櫞酸托瑞米芬片

曲普瑞林。

本品主要成份為枸櫞酸托瑞米芬。 化學(xué)名稱：（Z）-4-氯-1，2-二苯基-1-{4-[2-（N，N-二甲胺基）乙氧基]-苯基}-1-丁烯枸櫞酸鹽。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C26H28ClNO·C6H8O7 分子量：598.10

法國(guó)博福益普生制藥有限公司

Orion Corporation 芬蘭

H20090274

注冊(cè)證號(hào)H20130705

曲普瑞林適用于治療一般需要把性類固醇血清濃度降低至去勢(shì)水平而達(dá)治療效果的癥例。例如：男性：激素依賴性前列腺癌；女性：子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤或輔助生育技術(shù)（ART），例如體外授精（IVF）。

絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。

用法用量：僅可肌肉注射，認(rèn)真準(zhǔn)備之后，嚴(yán)格按照?qǐng)D示進(jìn)行操作，請(qǐng)勿損失藥液。前列腺癌：每4周注射1支;性早熟：每4周肌肉注射50ug/kg;子宮內(nèi)膜異位癥：應(yīng)在月經(jīng)周期的前5天開始治療。用藥頻率：每4周注射1支，一療程：根據(jù)發(fā)病時(shí)嚴(yán)重程度以及治療后臨床表現(xiàn)的改善(包括功能和解剖方面)而定，一般治療時(shí)間至少4個(gè)月，至多6個(gè)月，建議不要使用曲普瑞林或其它GnRH類似物進(jìn)行第二次治療。不孕癥：在月經(jīng)周期第2天肌肉注射1支，在使垂體脫敏后(血漿雌激素低于50pg/ml)，一般在注射本品2周后，開始聯(lián)合使用促性腺激素治療。

推薦劑量為每日1次，每次1片(60mg)。 腎功能衰竭者：不需調(diào)整劑量， 肝功能...

對(duì)GnRH，GnRH類似物或藥品任何一種成分過敏者禁用。妊娠，如有疑問請(qǐng)?jiān)儐柲尼t(yī)生。

常見的不良反應(yīng)為面部潮紅、多汗、陰道出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈及抑郁。這些不良反應(yīng)通常很輕微。（具體見說明書表） *不良反應(yīng)的發(fā)生率分類如下： 非常普遍（>1/10），普遍（>1/100，<1>1/1000，<1>1/10000，<1/1000），非常罕有（<1/10000 包括零散個(gè)別報(bào)告） 血栓栓塞事件包括深靜脈栓塞及肺栓塞（詳見注意事項(xiàng)） 用本品治療有肝酶水平改變（轉(zhuǎn)氨酶升高）及在非常罕見情形下出現(xiàn)較嚴(yán)重肝功能異常（黃疸）。 有幾例報(bào)告在骨轉(zhuǎn)移患者用本品治療初期有高血鈣癥。 由于本品的部分類雌激素作用，子宮內(nèi)膜增厚可能在治療期間發(fā)生。子宮內(nèi)膜的改變包括增生、息肉及腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。這可能是由于潛在的機(jī)制/類雌激素刺激有關(guān)(詳見注意事項(xiàng))。 發(fā)樂通呈劑量相關(guān)方式延長(zhǎng)QT間期。

孕婦及哺乳期婦女用藥：托瑞米芬推薦用于絕經(jīng)后婦女，缺乏人類在妊娠期應(yīng)用法樂通的充分?jǐn)?shù)據(jù)資料，動(dòng)物研究顯示有生殖系統(tǒng)毒性（詳見毒理），對(duì)人類潛在的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。 在妊娠期間忌服用法樂通。 在大鼠，哺乳期用藥可使其后代體重下降。 在哺乳期間忌服用法樂通。 兒童用藥：不適用。 老年用藥：同成年人。

曲普瑞林適用于治療一般需要把性類固醇血清濃度降低至去勢(shì)水平而達(dá)治療效果的癥例。例如：男性：激素依賴性前列腺癌；女性：子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤或輔助生育技術(shù)（ART），例如體外授精（IVF）。

絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。

曲普瑞林(Triptorelin)是一合成的十肽，是天然GnRH(促性腺激素釋放激素)的類似物。動(dòng)物研究和人體研究表明，初始刺激后，長(zhǎng)期使用曲普瑞林可抑制促性腺激素的分泌，從而抑制睪丸和卵巢的功能。對(duì)動(dòng)物進(jìn)行的進(jìn)一步研究提示另一作用機(jī)制：通過降低外周GnRH受體的敏感性產(chǎn)生直接性腺抑制作用。前列腺癌注射曲普瑞林，早期血LH和FSH水平升高，進(jìn)而血睪酮水平升高;繼續(xù)用藥2～3周，血LH和FSH水平降低，進(jìn)而血睪酮降至去勢(shì)水平。同時(shí)，治療初期酸性磷酸酶一過性增高。治療可使癥狀有所改善。性早熟在兩性，曲普瑞林均可抑制垂體促性腺激素的分泌亢進(jìn)，表現(xiàn)為雌二醇或睪酮的分泌的抑制、LH峰值降低以及身高年齡/骨齡比例的提高。最初的性腺刺激有可能引起陰道的少量出血，需要使用醋酸甲羥孕酮或環(huán)丙孕酮醋酸酯治療。子宮內(nèi)膜異位癥曲普瑞林持續(xù)用藥可抑制雌二醇的分泌，從而使異位的子宮內(nèi)膜組織處于休息狀態(tài)。不孕癥曲普瑞林可抑制促性腺激素(FSH和LH)的分泌。這一治療確保抑制LH峰值，從而提高卵泡生成的質(zhì)量，增加卵泡數(shù)量。子宮肌瘤研究表明某些子宮肌瘤的體積明顯縮小，在治療第3個(gè)月時(shí)最明顯。大多數(shù)患者在治療第1個(gè)月后出現(xiàn)閉經(jīng)，需糾正因月經(jīng)過多或子宮出血造成的貧血。動(dòng)物毒理研究未顯示該藥物分子具有任何特殊毒性。觀察到的作用與藥品對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥理特性有關(guān)。用藥后40～45天吸收完全。

藥理 托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，與同類其他藥物例如三苯氧胺和克羅米 芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結(jié)合，可產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時(shí)產(chǎn)生兩種作用，這主要依賴療程長(zhǎng)短、動(dòng)物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上表現(xiàn)為雌激素樣作用。 絕經(jīng)后乳癌患者應(yīng)用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。 托瑞米芬與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性地與乳腺癌細(xì)胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合,阻止雌激素誘導(dǎo)的癌細(xì)胞DNA的合成及增殖。一些試驗(yàn)性腫瘤應(yīng)用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。 托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機(jī)制（改變腫瘤基因表達(dá)、分泌生長(zhǎng)因子、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及影響細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)）。 毒理 托瑞米芬的急性毒性低，小鼠和大鼠的LD50超過2000mg/kg。重復(fù)的毒性研究表明致大鼠死亡原因是胃擴(kuò)張。在急性和慢性的毒性研究中，大多數(shù)的發(fā)現(xiàn)是與枸櫞酸托瑞米芬的激素樣作用有關(guān)。而其它的發(fā)現(xiàn)無毒理學(xué)意義。枸櫞酸托瑞米芬在大鼠身上未表現(xiàn)出任何致基因毒性，也未發(fā)

男性：前列腺癌治療開始時(shí)，極少數(shù)病例有單發(fā)的一過性的臨床癥狀加重（尤其是骨痛）。在治療的最初數(shù)周應(yīng)給予密切的醫(yī)療監(jiān)護(hù)，尤其對(duì)于那些有尿路梗阻和椎骨轉(zhuǎn)移的患者（參見不良反應(yīng)）。同理，對(duì)有脊髓壓迫癥狀的患者也應(yīng)給予密切的醫(yī)療監(jiān)護(hù)。治療初期可觀察到酸性磷酸酶一過性增高。有必要定期檢查血睪酮水平，不應(yīng)高于1ng/ml。女性：在醫(yī)生給患者開藥前，應(yīng)確認(rèn)患者沒有懷孕。女性不孕癥對(duì)于一些敏感的患者，尤其多囊卵巢疾病的患者，當(dāng)聯(lián)合使用促性腺激素時(shí)，注射曲普瑞林引起卵泡增多。曲普瑞林與促性腺激素聯(lián)合使用時(shí)，不同患者的卵巢對(duì)

治療前進(jìn)行婦科檢查，嚴(yán)謹(jǐn)檢查是否已預(yù)先患有子宮內(nèi)膜異常。之后最少每一年進(jìn)行一次復(fù)婦科檢查。附加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)患者，例如高血壓或糖尿病患者，或肥胖高體重指數(shù)(>30)患者，或有用雌激素替代治療歷史患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)(參見不良反應(yīng))。 既往有血栓性疾病歷史的患者一般不接受枸櫞酸托瑞米芬治療(詳見不良反應(yīng))。 對(duì)非代償性心功能不全及嚴(yán)重心絞痛患者要密切觀察。 骨轉(zhuǎn)移患者在治療剛開始時(shí)可能出現(xiàn)高鈣血癥，故對(duì)這類患者要觀密監(jiān)測(cè)。 尚無系統(tǒng)性數(shù)據(jù)用于不穩(wěn)定的糖尿病、嚴(yán)重功能狀況改變或心衰竭患者。 對(duì)駕駛及操作機(jī)械者能力的影響：無影響。 運(yùn)動(dòng)員慎用。 托瑞米芬已被證明在一些患者呈劑量相關(guān)的方式延長(zhǎng)心電圖QTc間期。 以下信息關(guān)于QT間期延長(zhǎng)尤其重要（詳見禁忌）。進(jìn)行了一項(xiàng)在250位男性的5組（安慰劑、莫西沙星400mg、托瑞米芬20mg、托瑞米芬80mg、托瑞米芬300mg）平行隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)?zāi)康臑樵u(píng)估托瑞米芬對(duì)QTc間期的影響。試驗(yàn)結(jié)果顯示托瑞米芬80mg平均延長(zhǎng)21-26ms。這結(jié)果強(qiáng)烈提示一重要的劑量相關(guān)作用，女性往往比男性有更長(zhǎng)基線QTc間期，可能對(duì)延長(zhǎng)QTc間期藥物比男性更敏感。年老患者也可