注射用鹽酸伊達比星

甲磺酸伊馬替尼膠囊

化學名稱：本品主要成份為鹽酸伊達比星，其化學名為4-去甲氧基柔紅霉素鹽酸鹽。 化學結構式： 分子式：C26H27NO9·HCl 分子量：533.97 輔料：乳糖

本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。

海正輝瑞制藥有限公司

NovartisPharmaSchweizAG

國藥準字H20050145

H20100238

急性淋巴細胞性白血病和急性非淋巴細胞性白血病。

用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤（GIST）的成人患者。用于以下適應癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料，中國人群數據有限：1.用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）。2.用于治療嗜酸細胞過多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾?。∕DS/MPD）伴有血小板衍生生

通常每日7～8mg／平方米，靜脈注射3～5天為1療程。也可口服每日15～30mg/平方米，3天為1療程。

治療應由對惡性腫瘤患者有治療經驗的醫師進行。甲磺酸伊馬替尼應在進餐時服用，并飲一大杯水。通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。不能吞咽膠囊的患者(包括兒童)，可以將膠囊內藥物分散于水或蘋果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在打開膠囊時，避免藥物與皮膚或眼睛接觸，或者吸入(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)，接觸打開的膠囊后應立即洗手。 開始劑量：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日;對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應持續服用。 如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日(400mg，分2次服用)：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消失。 下列情況中必須調整劑量：如治療過程中出現嚴重非血液學不良反應(如嚴重水潴留)，宜停藥，直到不良反應消失，隨后再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。 嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整：如膽紅質升高超過正常范圍上限3倍或轉氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。 中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整：加速期或急變期：如果出現嚴重中性粒細胞和血小板減少(中性粒細胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400mg/日。如果血細胞持續減少2周，則進一步減少劑量到300mg/日，如血細胞持續減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥(greaterthanorequalto)1.0×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)20×109/L。再用時劑量為300mg/日。 α-干擾素治療失敗后慢性期患者：當中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥(greaterthanorequalto)1.5×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)75×109/L時再恢復用藥，劑量為400mg/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數值時，再恢復用藥時劑量減至300mg/日。 兒童和青少年：尚無18歲以下患者使用甲磺酸伊馬替尼治療的安全性和有效性臨床資料。 肝功能衰竭患者的劑量：有肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時要謹慎，目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，無法提出劑量調整的建議。 腎功能衰竭和老年患者的劑量：已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調整的建議。

嚴懲肝腎功能不全，感染未得到控制，曾接受藥物或放射治療引起骨髓抑制，心臟病患者。

對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

兒童注意事項： 兒童的使用可參見【用法用量】。 妊娠與哺乳期注意事項： 沒有文獻報道伊達比星可能會影響男性和女性的生育力或有致畸性。然而，其對大鼠(而不是家兔)具有致畸和胚胎毒性作用。育齡婦女應被告誡采取避孕措施。如在懷孕期間需要用藥或在用藥期間懷孕，應告訴病人本品對胎兒的潛在危害。在這些情況下必須由醫生和病人共同決定是否用藥。使用本品化療的母親，應告知不能哺乳。 老人注意事項： 尚不明確。

兒童注意事項： 3歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數據，中國兒童人群用藥安全有效性數據有限。 尚無3歲以下兒童用藥經驗。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠： 動物研究表明本藥存在生殖毒性(見毒理研究的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要，否則妊娠期間不宜應用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應建議其同時進行有效的避孕。 哺乳： 伊馬替尼和其代謝產物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說明代謝物進入乳汁中的比例更高。根據伊馬替尼和其代謝產物合并濃度以及嬰兒每日的乳汁的最大攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10%。但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應哺乳。 老人注意事項： 與年齡有關的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響。 應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心功能衰竭癥狀，應全面檢查，并根據臨床癥狀進行相應治療。

急性淋巴細胞性白血病和急性非淋巴細胞性白血病。

用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤（GIST）的成人患者。用于以下適應癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料，中國人群數據有限：1.用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）。2.用于治療嗜酸細胞過多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾?。∕DS/MPD）伴有血小板衍生生

本品嵌入DNA雙鏈的堿基對之間，抑制DNA鏈的延伸、復制和轉錄，最后導致細胞死亡。新近發現，本品還可影響拓撲異構酶Ⅱ(TopⅡ)的活性。TopⅡ在維持DNA的zheng?？臻g結構、保證DNA復制和轉錄中具有重要作用。本品抑制該酶活性，可導致DNA裂解，通過濾過洗脫可以檢測到與蛋白質結合的DNA碎pian。本品引起的DNA損害與自由基關系不大，也不是細胞早期死亡的結果。

伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病患者的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。 胃腸道間質腫瘤(GIST)細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。 胃腸道間質腫瘤(GIST)細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導其凋亡。 有極少在臨床產生耐藥的報道，關于伊馬替尼耐藥的發生，初始耐藥(從開始治療即無效)和繼發耐藥的區別是在整個伊馬替尼的暴露進程中顯示無效，Bcr-Abl酪氨酸激酶，在疾病進程中增加，即為產生耐藥的分子機制。在治療的患者中產生耐藥發生率很低，或者是沒有按照要求服藥。因此，治療應盡早開始，同時劑量應嚴格按要求服用。

嚴懲肝腎功能不全，感染未得到控制，曾接受藥物或放射治療引起骨髓抑制，心臟病患者。妊娠及哺乳婦女。老年人、高尿酸摁癥患者及全身性感染病人慎用。治療過程中或藥幾周內，可能發生心毒性反應，即潛在性、致肌病，表現為持續性的QRS低電壓，收縮新時期延長(PEP/LVET)，左心室射血分數減低。出現這些反應時可用洋地黃、利尿劑、制鈉鹽及臣床休息等措施。治療過程中應注意監測心臟功能?？v隔心包區有過治療，用過潛在性心臟毒性藥物。伴有其它疾?。ㄈ缲氀?、骨髓抑制、感染、心肌炎）者。心臟毒性反應則更大。本藥是骨髓抑制劑，除非大于弊的情況下，否則由于先前藥物治療或放療引起骨髓抑制的病人不可使用本藥。治療劑量道德對白細胞有抑制作用，治療時應注意監測粒性白細胞，紅細胞和血站板。在治療前和治療中應監測肝和腎功能（血清膽紅素、肌酐），如果膽紅素或血清肌酐水平的1.2-2MG%，劑量應該減半，膽紅或血清肌酐超過2MG%出不予給藥。注意血中尿酸的濃度。靜脈注射外滲會引起嚴懲的局部組織壞死，注射部位如果有蟄傷或灼熱感，應馬上停止，選用另一個靜脈注射。對妊娠和哺乳的影響沒有方獻報道本藥會影響人的生育能力或引起畸胎，但對大鼠能致畸，具有胚胎毒性。生育期的婦女應該避，如用于孕婦或病人在治療過程中懷孕，應告訴病人本藥對胎兒有潛在的危害，用本藥治療的婦女不能哺乳。

已有報道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分數（LVEF）減少，以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實驗中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細胞的強烈反應，大鼠的致癌性試驗中，已有心肌疾病的報道。因此，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應嚴密監測，應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應全面檢查，并根據臨床癥狀進行相應治療。 甲磺酸伊馬替尼治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2-3個月查一次）。