注射用鹽酸多柔比星

馬來酸阿法替尼片

鹽酸多柔比星。

化學名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽，分子式為，化學名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽

海正輝瑞制藥有限公司

德國勃林格殷格翰公司

國藥準字H33021980

國藥準字J20170029

適用于急性白血病（淋巴細胞性和粒細胞性）、惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌（小細胞和非小細胞肺癌）、卵巢癌、骨及軟組織肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌、胃癌、肝癌等。

本品適用于以下患者治療：具有表皮生長因子受體（EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療；含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的非小細胞肺癌（NSCLC）。

靜脈沖入、靜脈滴注或動脈注射。臨用前先用滅菌注射用水溶解，濃度一般為2mg/ml。成人常用量單藥為50~60mg/m2，每3~4周1次或每日20mg/m2，連用3日，停用2~3周后重復。分次用藥的心肌毒性、骨髓抑制和胃腸道反應（包括口腔潰瘍）較每3周用藥一次為輕。聯合用藥為40mg/m2，每3周1次或25mg/m2，每周1次，連用2周，3周重復。總劑量按體表面積不宜超過400mg/m2。

本品應在經驗豐富的醫生指導下使用。開始治療之前應采用經充分驗證的檢測方法確定EGFR的突變狀態。本品的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無充分證據支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。本品不應與食物同服。在進食后至少3小時或進食前至少1小時服用本品。（見物相互作用和藥代動力學）。應整片用水吞服。詳見說明書。

1骨髓抑制：為多柔比星的主要副作用。白細胞約于用藥后10~14日下降至最低點，大多在三周內逐漸復至正常水平，貧血和血小板減少一般不嚴重。 2心臟毒性：可出現一過性心電圖改變，表現為室上性心動過速、室性期前收縮及ST-T改變，一般不影響治療，少數患者可出現延遲性、進行性心肌病變，表現為急性充血性心力衰竭，與累計劑量密切相關，大多出現在總量400mg/m2的患者，這些情況偶爾可突然發生而常規心電圖無異常跡象，多柔比星引起的心臟病變多出現在停藥后1~6個月，心臟毒性可因聯合應用其他藥物加重。 3消化道反應：表現為食欲減退、惡心、嘔吐，也可有口腔黏膜紅斑、潰瘍及食道炎、胃炎。 4脫發：發生率在90%以上，一般停藥1~2個月可恢復生長。 5局部反應：如注射處藥物外滲可引起組織潰瘍和壞死。藥物濃度過高可引起靜脈炎。 6其他：少數患者有發熱、出血性紅斑、肝功能異常麻疹、過敏反應、結膜炎、流淚。此外多柔比星還可增加放療和一些抗癌藥毒性。 7白血病和惡性淋巴瘤患者應用本品時，特別是初次用多柔比星者，可因瘤細胞大量破壞引起高尿酸血癥，而致關節疼痛或腎功能損害。

本品禁用于己知對阿法替尼或任何輔料過敏的患者。

兒童注意事項： 2歲以下幼兒慎用。 妊娠與哺乳期注意事項： 本品能透過胎盤，有引致流產的可能，因此嚴禁在妊娠初期的3個月內應用多柔比星。妊娠期婦女用本品后，對胎兒的毒性反應有時可長達數年后才出現，哺乳期婦女禁用。 老人注意事項： 老年患者慎用。

兒童注意事項： 暫無數據 妊娠與哺乳期注意事項： 暫無數據 老人注意事項： 暫無數據

適用于急性白血病（淋巴細胞性和粒細胞性）、惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌（小細胞和非小細胞肺癌）、卵巢癌、骨及軟組織肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌、胃癌、肝癌等。

本品適用于以下患者治療：具有表皮生長因子受體（EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療；含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的非小細胞肺癌（NSCLC）。

多柔比星具有較強的骯腫瘤作用，因其結構中既含有脂溶性的蒽環配基，又有水溶性的柔紅糖胺；并有酸性酚羥和堿性氨基。作為一種周期非特異性抗瘤化療藥物，本品對各期細胞均有作用，但對S期的早期最為敏感，M期次之，而對G1、S和G2期有延緩作用。其作用機制在于可直接作用于DNA合成，插入DNA的雙螺旋鏈，使后者解開，改變DNA的模板性質，抑制DNA聚合酶，從而既抑制DNA合成，也抑制RNA合成。此外，本品具形成超氧基自由基的功能，并有特殊破壞細胞膜結構和功能的作用。本品有強烈的細胞毒性作用，在動物中有致瘤作用，在人體也有潛在的致突變和致瘤作用。本品對動物生殖功能有明顯影響，但在人類，其抑制作用較大白鼠實驗大為減輕。

1周圍血象中白細胞低于3500/ml或血小板低于5萬/ml者禁用。 2明顯感染或發熱、惡液質、失水、電解質或酸堿平衡失調者禁用。 3胃腸道梗阻、明顯黃疸或肝功能損害者禁用。 4心肺功能失代償患者、水痘或帶狀皰疹者禁用。 5曾用其他抗腫瘤藥物或放射治療已引起骨髓抑制者禁用。 6嚴重心臟病患者禁用。 7孕婦及哺乳期婦女禁用。

腹瀉腹瀉，包括嚴重腹瀉，在本品治療期間己有報告。腹瀉可導致伴有或不伴有腎功能損害的脫水，在極少的病例中可導致致命結果。腹瀉通常在治療的最初2周內發生。3級腹瀉最常發生于治療的最初6周內。腹瀉的主動管理（包括充足的補液結合抗腹瀉劑，特別是在治療的最初6周內）很重要，并且應在最初出現腹瀉癥狀時就開始。應使用抗腹瀉劑（如洛哌丁胺），如有必要，應將劑量遞增至經批準的最高推薦劑量。患者應隨時可獲取抗腹瀉劑，以便在首次出現腹瀉癥狀時即可開始治療，并持續到腹瀉停止12小時。嚴重腹瀉的患者（持續超過48小時的2級腹瀉或3級腹瀉）需要中斷和減少劑量，或停止本品治療。脫水的患者可能需要經靜脈給予電解質和液體。皮膚相關不良反應在接受本品治療的患者中己經報告了皮疹/痤瘡。總體上，皮疹都表現為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹，可在暴露于日光的部位發生或惡化。對于暴露于日光的患者，建議穿防護衣，和/或使用防曬品。對皮膚病反應進行早期干預（如潤膚劑、抗生素）有利于持續進行阿法替尼治療。伴有持久或嚴重皮膚反應的患者也可能需要暫時中斷治療、減少劑量、接受額外的治療干預、以及轉診至具有管理這些皮膚病反應的經驗的專家處。己經報道了大皰性、皰性以及剝脫性皮膚病，其中極少病例可能是Stevens-Johnson綜合征。如果患者發生嚴重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病，應永久停用阿法替尼治療。女性、低體重以及潛在的腎功能損害己經觀察到在女性患者、較低體重患者以及有潛在腎功能損害患者中阿法替尼暴露量更高（見【藥代動力學】）。這可導致發生EGFR介導的不良事件的風險更高，如腹瀉、皮疹/痤瘡和口腔炎。建議密切監測具有這些風險因素的患者。間質性肺疾病（ILD）不同臨床試驗中接受阿法替尼治療的4257例患者中，有1.6%發生間質性肺疾病或者ILD樣不良反應（例如，肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或過敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。亞裔患者（2.3%；38/1657）相比白人患者（1.0%；23/2241）的ILD發生率更高。在LUX-Lung3中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為1.3%，并導致1%死亡。在LUX-Lung8中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為0.9%，并導致0.8%的死亡。尚未對有ILD病史的患者進行研究。應對出現肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發燒）急性發作和/或不可解釋惡化的所有患者進行仔細的評估以排除ILD。應中斷本品治療，并對這些癥狀進行研究。如果確診ILD，則應永久停用本品，并且必要時采取適當的治療。嚴重肝功能損害己經報道了有少于1%的患者在本品治療期間發生了肝功能衰竭，包括死亡。在這些患者中，混雜因素包括既存肝病和/或與潛在惡性腫瘤進展相關的合并癥。對于預先存在肝病的患者，建議定期檢查肝功能。肝功能發生惡化的患者可能需要中斷阿法替尼治療。對于在應用本品期間發生嚴重肝功能損害的患者，應停用本品。角膜炎出現急性或惡化的眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等癥狀應及時轉診至眼科專家。如果診斷證實有潰瘍性角膜炎，應中斷或停止本品治療。如果診斷是角膜炎，應仔細考量繼續治療的獲益和風險。對于有角膜炎、潰瘍性角膜炎或嚴重干眼癥病史的患者，應慎用本品。使用隱形眼鏡也是角膜炎和潰瘍的風險因素。左心室功能左心室功能不全與HER2抑制有關。現有的臨床試驗數據未提示本品會對心臟收縮力造成不良影響。但是，尚未在左室射血分數(LVEF)異常或有嚴重心臟病史的患者中研究本品。對于有心臟風險因素的患者和具有影響LVEF的條件的患者，應當考慮進行心臟監測（包括在基線時和在阿法替尼治療期間評估LVEF)。對于在治療期間發生相關心臟體征/癥狀的患者，應考慮進行心臟監測（包括LVEF評估）。對于射血分數低于正常下限的患者，應考慮心臟科會診及中斷或停止阿法替尼治療。