沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)

賴脯胰島素注射液

本品為復方制劑，其組份為沙格列汀和鹽酸二甲雙胍。沙格列汀化學名稱：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物。化學分子式：C18H25N3O2?H2O。分子量：333.43(一水合物);315.41(無水游離堿基)鹽酸二甲雙胍。化學名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。化學分子式：C4H11N5?HCl。分子量：165.63

本品主要成份為賴脯胰島素，是由基因重組技術生產的人胰島素類似物，它是將胰島素B鏈上第28位和第29位氨基酸互換而產生的。分子式：C257H383N65O77S6，分子量：5808。輔料：注射，磷酸氫二鈉，甘油，間甲酚，氧化鋅，可能含有鹽酸或氫氧化鈉（pH調節(jié)劑）。

阿斯利康制藥有限公司

禮來蘇州制藥有限公司

國藥準字J20171034

國藥準字J20140152

本品配合飲食和運動治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制(參見臨床試驗)。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中進行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發(fā)生的風險(參見注意事項，胰腺炎)。

適用于治療需要胰島素維持正常血糖穩(wěn)態(tài)的糖尿病患者。

推薦劑量本品的劑量，應根據患者的當前治療方案，治療有效性及耐受性進行個體化調整。本品通常晚餐時給藥，每日一次，逐漸進行劑量調整，以減輕二甲雙胍相關的胃腸道不良反應。現(xiàn)有以下劑型：5mg沙格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片2.5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲雙胍治療的患者，建議本品初始劑量為5mg沙格列汀/500mg二甲雙胍緩釋劑，每日一次，之后逐漸增加劑量，以減少二甲雙胍引起的胃腸道不良反應。已使用二甲雙胍治療的患者，本品中二甲雙胍的劑量應與正在使用的二甲雙胍劑量相同，或最接近該劑量。將二甲雙胍速釋劑改為二甲雙胍緩釋劑后，應密切監(jiān)測患者的血糖控制情況，并應作相應的劑量調整。需要2.5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑的患者，使用本品2.5mg/1000mg治療。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲雙胍或需要二甲雙胍劑量超過1000mg的患者，應使用單一成分藥物。每日最大建議劑量為5mg沙格列汀及2000mg二甲雙胍緩釋劑。未在既往使用其它抗糖尿病藥物改為本品的患者中進行專門分析本品的安全性及有效性的研究。在對2型糖尿病患者的治療作出改變時，應謹慎并應進行適當的監(jiān)測，因為在改變治療方案時血糖控制可能發(fā)生變化。告知患者本品必須整片吞服、不要壓碎、切開、或咀嚼。少數情況下，本品的無活性成分會在糞便中以軟質、脫水藥塊(與原藥片相像)排泄。強效細胞色素CYP3A4/5抑制劑與強效CYP3A4/5抑制劑(如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)合用時，沙格列汀的最大建議劑量為2.5mg/天。對于這些患者，本品的劑量限制為2.5mg/1000mg/天(參見用法用量，推薦劑量、藥物相互作用，CYP3A4/5酶強效抑制劑和藥代動力學)。促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素當與促胰島素分泌藥物(如磺脲類藥物)或胰島素合用時，要求使用低劑量的促胰島素分泌藥物或胰島素，以減少低血糖的風險(參見注意事項，與磺脲類或胰島素合用)。

劑量應當由醫(yī)生根據患者的需要決定。本品可在將要進餐之前給藥。必要時，也可以在餐后馬上給藥。本品要通過皮下注射或持續(xù)皮下輸液泵（見用法用量，使用和操作說明）用藥，也可以肌肉注射（雖然不推薦這種用法）。必要時，本品還可以靜脈內給藥，例如用于控制酮癥酸中毒和急性疾病期間的血糖水平，或者用于控制手術中和手術后的血糖水平。皮下給藥應當在上臂、大腿、臀部或腹部。注射部位應當輪流使用，同一個注射部位的注射一般每月不要超過1次。皮下注射本品時需小心謹慎，確保不要注射到血管中。注射后，不要按摩注射部位。患者必須學會使用正確的注射技術。與普通胰島素相比，本品皮下注射后起效快，作用持續(xù)時間較短(2-5小時)。因為起效快，所以本品注射（或通過持續(xù)皮下輸注給藥時的推注）可以安排在很接近進餐的時間。任何胰島素發(fā)揮作用的時間過程在不同的個體中或者在同一個體中的不同時間都可能有非常大的差別。和所有胰島素制劑一樣，無論在哪個部位注射，本品都可以保持比可溶性胰島素更快的起效時間，其作用持續(xù)時間取決于劑量、注射部位、血供、溫度和體力活動情況。根據醫(yī)生的建議，本品可以與長效的人胰島素或口服磺脲類藥物結合使用。使用和操作說明本品筆芯要與有CE標記的注射筆搭配，按注射裝置生產廠家提供的說明使用。a)用藥前準備檢查本品溶液，溶液應當透明無色，如果本品溶液看上去混濁、變濃、略微帶有顏色或者發(fā)現(xiàn)有固體顆粒，則不能使用。下面是一般性描述，必須遵照每個注射筆的生產廠家使用說明安裝筆芯，安裝針頭，進行胰島素注射。b)注射1．洗手。2．選擇注射部位。3．按說明清潔皮膚。4．去掉外面的針帽套。5．通過拉伸或夾緊使皮膚固定，按說明扎入針頭。6．按下注射按鈕推針。7．拔出針頭，輕壓注射部位幾秒鐘。不要揉搓注射部位。8．用外面的針帽套將針頭擰旋下，安全銷毀。9．注射部位應當輪流使用，同一個注射部位的注射一般每月不超過1次。c)混合胰島素不能把瓶裝的胰島素與筆芯裝的胰島素混合。d)通過胰島素泵使用本品只有某些Minimed和Disetronic的胰島素泵可用于輸注賴脯胰島素。在輸注賴脯胰島素之前，應當仔細研究輸液泵所附的生產廠家說明書。輸液泵要使用正確的儲藥筒和導管，每48小時要更換輸液器。插入輸液器的時候要無菌操作。一旦發(fā)生低血糖，應當停止輸注，直到低血糖緩解。如果發(fā)生反復或嚴重的低血糖，要通知醫(yī)療專業(yè)人員，考慮減少或停止胰島素輸注。泵發(fā)生故障或輸液器出現(xiàn)堵塞可導致血糖水平迅速升高。如果懷疑胰島素輸注中斷，要按照產品說明書中的說明處理，必要時通知醫(yī)療專業(yè)人員。通過胰島素泵用藥時，本品不能與其他任何胰島素混合。e)胰島素靜脈內用藥賴脯胰島素靜脈注射應當按常規(guī)臨床實踐中的靜脈注射操作，例如通過靜脈推注或者通過輸液系統(tǒng)注射。需要經常監(jiān)測血糖水平。賴脯胰島素在0.9％氯化鈉或5％葡萄糖中0.1U/mL到1.0U/mL的濃度下輸液，輸液系統(tǒng)在室溫下可保持穩(wěn)定48小時。建議在開始給患者輸液之前輸液系統(tǒng)要先排氣。

本品(沙格列汀二甲雙胍緩釋)嚴禁用于下列患者： ?腎功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率異常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及敗血癥等疾病引起。 ?對鹽酸二甲雙胍有超敏反應。 ?急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應使用胰島素治療。 ?對本品或沙格列汀有嚴重超敏反應史(例如速發(fā)過敏反應、血管性水腫或剝脫性皮膚損害)。(參見注意事項，超敏反應和不良反應，上市后經驗)

賴脯胰島素在低血糖發(fā)作時嚴禁使用。病人對賴脯胰島素或其賦形劑過敏者嚴禁使用。

兒童注意事項： 尚未在兒童患者(0-18歲)中開展本品的安全性和有效性研究。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦B類 目前還沒有關于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對照研究。因為動物生殖研究并不總能預示人的結果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時才能在妊娠期使用本品。 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動物對合并給藥耐受性較差，導致動物死亡、瀕死或流產。但是對于有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲 沙格列汀 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的1503倍和66倍)時可見盆骨骨化不全；在暴露量達到MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的7986和328倍時可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時可見子代雄性和雌性動物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 懷孕大鼠給藥后，沙格列汀可通過胎盤進入胎兒體內。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍高達600mg/kg/天的劑量時，大鼠和兔中未發(fā)生畸胎。如果按照體表面積計算，則大鼠和兔的藥物劑量分別是人類每日劑量2000mg的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測量結果表明存在針對二甲雙胍的部分胎盤屏障。 哺乳期婦女 目前還沒有對哺乳期動物進行過關于本品的研究。在使用單個成分所進行的研究中，沙格列汀和二甲雙胍都可以經哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲雙胍是否會通過人母乳分泌。由于很多藥物都通過人母乳分泌，因此，哺乳期婦女使用時應特別謹慎。 老人注意事項： 本品 老年患者更易發(fā)生腎功能減退。因為二甲雙胍禁用于腎功能損害的患者，所以要密切監(jiān)測老年人的腎功能，且隨年齡增長應謹慎使用本品(參見注意事項，乳酸性酸中毒,腎功能評估和藥代動力學)。 沙格列汀 6項雙盲、對照的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗中，共4148例隨機患者參與，其中634(15.3％)例患者年齡≥65周歲，59(1.4％)例年齡≥75周歲。≥65歲患者和年輕患者之間的安全性或有效性沒有總體差異。此臨床試驗尚未確定老 人和年輕人對藥物反應的差異，因此不能排除一些更年長患者可能對藥物反應更靈敏的可能。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍對照臨床研究未包含有足夠數量的老年患者，因此無法衡量老年患者對藥物的反應是否與年輕患者不同，盡管從其他已經取得的臨床報道來看尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間具有反應性差異。已知二甲雙胍主要由腎臟排泄。 因為腎功能損害患者使用二甲雙胍時乳酸性酸中毒風險更高，所以本品僅用于腎功能正常的患者。由于高齡患者可能出現(xiàn)腎功能減退，所以二甲雙胍的開始劑量及維持劑量都應保守。任何劑量調整都應基于腎功能仔細評估(參見禁忌、注意事項，腎功能評估和藥代動力學)。

兒童注意事項： 12歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。 在年齡3至11周歲青春期前兒童(n=60)中進行一項為期9個月的交叉試驗，以HbA1c評價血糖的控制，在所有治療組中獲得的結果具有可比性：餐前30分鐘給予人常規(guī)胰島素組為8.4％，餐前立刻給予本品組為8.4％，以及餐后立刻給予本品組為8.5％。在年齡9至19周歲青少年(n=463)中進行一項為期8個月的交叉試驗，以HbA1c。評價血糖的控制，在所有治療組中獲得的結果具有可比性：餐前30分鐘至45分鐘給予人常規(guī)胰島素組為8.7％，餐前立刻給予本品組為8.7％。三種給藥方式下低血糖的發(fā)生率相似。基礎胰島素的調整是必需的。 妊娠與哺乳期注意事項： 從大量有藥物使用的妊娠中得到的數據沒有顯示賴脯胰島素對妊娠或者對胎兒／新生兒的健康有什么不良作用。 對胰島素治療的患者（胰島素依賴或妊娠期糖尿病），整個妊娠期間都必須保持良好的控制。妊娠早期（前3個月）胰島素的需要量往往降低，而妊娠中期（中間3個月）和晚期（后3個月）胰島素需要量往往增加。應當告訴糖尿病患者如果她們懷孕或者準備懷孕，要通知醫(yī)生。認真監(jiān)測血糖控制效果以及一般健康狀況對于妊娠的糖尿病患者是必不可少的。 正在哺乳的糖尿病患者可能需要調節(jié)胰島素使用的劑量、飲食，或者二者均需要，目前尚不知道賴脯胰島素是否會向乳汁中大量分泌，許多藥物包括人體胰島素可分泌到人乳汁中。 老人注意事項： 無特殊說明，請參見[用法用量]，或遵醫(yī)囑。

本品配合飲食和運動治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制(參見臨床試驗)。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中進行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發(fā)生的風險(參見注意事項，胰腺炎)。

適用于治療需要胰島素維持正常血糖穩(wěn)態(tài)的糖尿病患者。

藥理作用 本品為沙格列汀和二甲雙胍組成的復方制劑。 沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)競爭性抑制劑，它可以降低腸促胰島激素的失活速率，使其在血液中的濃度增高，從而以葡萄糖依賴性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖濃度。餐后，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)濃度升高，這些激素可促進胰腺β細胞以葡萄糖依賴性的方式釋放胰島素，DPP4會在幾分鐘內使其作用失活。GLP-1還可抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產生。 2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應仍存在。 二甲雙胍 二甲雙胍為改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎血糖，也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的異生，減少小腸吸收葡萄糖，并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖，也不會導致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應，但通常胰島素分泌沒有變化。 毒理研究 生殖毒性 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動物對合并給藥耐受性較差，導致動物死亡、瀕死或流產。但是對于有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲下列數據分別來自復方中單一成分各自的研究結果。 沙格列汀 遺傳毒性：沙格列汀Ames試驗、體外人白細胞細胞遺傳學試驗、大鼠微核試驗、大鼠DNA修復研究以及大鼠外周血淋巴細胞染色體畸變試驗結果均為陰性。 沙格列汀主要代謝物(BMS-510849)Ames細菌試驗結果陰性。 生殖毒性：在大鼠生殖研究中，雄性大鼠從交配前開始經口給予沙格列汀2周，交配期也持續(xù)給沙格列汀直到按計劃處死，總共約為4周。雌性大鼠自交配前至懷孕第7天，經口給予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC計)約為MRHD的603倍(雄性)和776倍(雌性)劑量，未觀察到沙格列汀對生殖的不良影響。在引起母體毒性更高劑量(約為MRHD的2069倍和6138倍)時胎仔骨吸收增加。MRHD的6138倍劑量下，大鼠的動情周期延長、生殖力降低、黃體數和植入減少。 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的1503倍和66倍)時可見盆骨骨化不全；在暴露量達到MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的7986和328倍時可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時可見子代雄性和雌性動物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 致癌性：分別進行了小鼠每日經口給予沙格列汀50、250和600mg/kg兩年的致癌性研究，大鼠每日經口給予沙格列汀25、75、150和300mg/kg兩年的致癌性研究，沙格列汀在最高試驗劑量下都不會對小鼠或大鼠引起腫瘤。在小鼠中進行評價的最高試驗劑量約相當于MRHD水平上人暴露值(以AUC計)的903倍(雄性動物)和1210倍(雌性動物)。在大鼠中進行評價的藥物暴露值約相當于MRHD水平上人暴露值(以AUC計)的370倍(雄性動物)和2300倍(雌性動物)。 二甲雙胍 遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內微核試驗均呈陰性。 生殖毒性：給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計算大約相當于人類推薦每日最大用量的3倍。 致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計算大約相當于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。 小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。

按同樣的摩爾數比較，賴脯胰島素與人胰島素等效，但它起效更快，作用持續(xù)時間更短。 賴脯胰島素的主要作用是調節(jié)葡萄糖代謝。 另外，胰島素對多種不同的組織有一些同化作用和抗異化作用。在肌肉組織中這包括增加糖原、脂肪酸、甘油、蛋白質合成和氨基酸攝取，而減少糖原異生、糖異生、酮體生成、脂解作用、蛋白質分解和氨基酸產生量。 體外試驗中，包括與胰島素受體部位的結合以及對生長中的細胞的作用，賴脯胰島素的表現(xiàn)與人胰島素非常相似。研究還表明，賴脯胰島紊與胰島素受體結合后的解離與人胰島素相同。急性、1個月和12個月毒理學研究未見明顯毒性。 動物研究中賴脯胰島素不引起生育力損害，無胚胎毒性，也沒有致畸作用。

乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一種罕見的、嚴重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會導致死亡結果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點是血乳酸鹽濃度升高(5 mmol/L)、血pH降低、電解質紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時，一般可觀察到二甲雙胍血濃度5μg/mL。使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無乳酸性酸中毒報告。報告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風險升高。乳酸性酸中毒的風險隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測使用二甲雙胍患者的腎功能、使用二甲雙胍最小有效劑量，可明顯降低乳酸性酸中毒的風險。特別是老年患者，應密切監(jiān)測腎功能變化。≥80歲的患者不應使用二甲雙胍治療，除非肌酐清除率測定證明腎功能未減退，因為這些患者更易發(fā)生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血癥、脫水、或敗血癥等相關疾病存在的情況下，應立即停止二甲雙胍的使用。因為肝功能損害可明顯降低乳酸清除能力，所以有肝臟疾病的臨床或實驗室證據的患者，應避免使 用二甲雙胍。在使用二甲雙胍時應注意，患者不要過量飲酒，因為酒精可能會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽代謝的影響。此外，在進行靜脈給予放射性造影劑檢查以及手術之前，應暫時停用二甲雙胍(參見注意事項，腎功能評估, 飲酒,外科手術,使用血管內碘造影劑進行放射學檢查)。乳酸性酸中毒的發(fā)生往往是隱匿的，僅伴有一些非特異性癥狀，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特異性腹部不適。更顯著的酸中毒伴有體溫過低、低血壓，及頑固性心動過緩。患者及醫(yī)生必須意識到這些癥狀的重要性。當出現(xiàn)這些癥狀時應當建議患者立即就醫(yī)(參見注意事項，缺氧狀態(tài))。停用二甲雙胍，直至病情明確。測定血清電解質、酮體、血糖，如有需要，血pH、乳酸鹽水平、甚至血二甲雙胍濃度的測定也是有幫助的。胃腸道癥狀在二甲雙胍治療初始階段是很正常的，如果患者穩(wěn)定服用某一劑量的二甲雙胍后再出現(xiàn)胃腸道癥狀，通常與藥物無關。后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒或其它嚴重疾病所致。使用二甲雙胍的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平超過正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即將發(fā)生乳酸性酸中毒，可能有其它機制解釋，如糖尿病控制不佳或肥胖、劇烈運動、或樣本處理的技術緣故(參見注意事項，既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化)。伴有代謝性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(酮尿或酮血癥)則都應疑診乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一種急癥，必須住院治療。使用二甲雙胍發(fā)生乳酸性酸中毒的患者，應立即停藥，及時采取支持治療。由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的，(血液動力學狀況良好的時候清除速度可以達到170毫升/分鐘)，因此建議立即進行透析治療糾正酸中毒、排除蓄積的二甲雙胍。經過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解恢復。(參見禁忌和注意事項，飲酒,外科手術,影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥,使用血管內碘造影劑進行放射學檢查,缺氧狀態(tài))。胰腺炎有患者使用沙格列汀出現(xiàn)急性胰腺炎的上市后報告。在開始本品治療后，應謹慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應立即停用本品，并且進行恰當的處理。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發(fā)生的風險。腎功能評估二甲雙胍主要通過腎臟排泄，二甲雙胍蓄積及乳酸性酸中毒的風險隨腎功能損害程度的加重而升高。因此，本品禁用于腎功能不全的患者(參見禁忌)。在開始使用本品前以及此后至少每年一次評估腎功能，并證實腎功能正常。預計會發(fā)生腎功能損害的患者(如老年人)，應增加腎功能評估的頻率，如證實為腎功能損害，應停用本品。肝功能受損收到一些乳酸性酸中毒病例與肝功能不全患者使用二甲雙胍有關。因此，不推薦用于肝功能不全患者。維生素B12濃度在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗中，觀察到約7％的患者既往血清維生素B12濃度正常，其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現(xiàn)。此種降低可能是由于干擾了B12內因子復合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血。停用二甲雙胍或補充維生素B12后能迅速恢復。建議使用本品的患者每年測定一次血液學參數，若出現(xiàn)任何明顯異常，應適當地檢查并處理(參見不良反應，臨床試驗經驗)。某些患者(維生素B12或鈣攝入或吸收不足的患者)似乎易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況。對于這些患者，每隔2至3年常規(guī)進行血清維生素B12測定是有益的。飲酒已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免過量飲酒。外科手術手術時應暫時停用本品(不限制飲食飲水的小手術除外)，直至患者恢復進食同時腎功能評估正常為止。既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，發(fā)生實驗室檢查異常或臨床疾病(尤其是疾病診斷不清)時，應立即對其評估，以確定是否存在酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒的證據。評估應包括血電解質和酮體、血糖，如有必要同時檢測血pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽、和二甲雙胍濃度。如果發(fā)生任何一種形式的酸中毒，應立即停用本品，并啟動其它適當的矯正措施。與磺脲類或胰島素合用沙格列汀當沙格列汀與磺脲類或者胰島素這些已知會引起低血糖的藥物聯(lián)合使用時，確診低血糖的發(fā)生率升高，并高于安慰劑與磺脲類或者胰島素聯(lián)合使用時的發(fā)生率(參見不良反應，臨床試驗經驗)。 因此，與本品合用時，需減少胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低發(fā)生低血糖的風險(參見用法用量，促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素)。鹽酸二甲雙胍在通常情況下，單用二甲雙胍的患者不會發(fā)生低血糖。但是當熱量攝入不足、大運動量未補充熱量、合并使用其它降糖藥物(如磺酰脲類藥物和胰島素)或飲酒等情況下可發(fā)生低血糖。老年人、體質虛弱、或營養(yǎng)不良、以及腎上腺/垂體功能不全、或酒精中毒患者對降糖作用特別敏感。老年人以及正在使用β-腎上腺素能受體阻滯劑的患者，低血糖可能難以識別。影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥可能影響腎功能或導致血液動力學明顯變化或可能干擾二甲雙胍分布的合并用藥，如經腎小管分泌清除的陽離子藥物，應謹慎使用(參見藥物相互作用，陽離子藥物)。使用血管內碘造影劑進行放射學檢查血管內使用碘造影劑檢查可能導致腎功能的急性改變，使正在使用二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒。因此，計劃進行這種檢查的患者，在進行此操作之前或檢查時、以及檢查后48小時，應暫時停用本品。只有在腎功能再評估結果證實腎功能正常時，才可再次使用。缺氧狀態(tài)心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血癥為特征的情況可伴發(fā)乳酸性酸中毒，也可引起腎前性氮質血癥。接受本品治療的患者出現(xiàn)上述情況應立即停藥。超敏反應在本品上市后使用的過程中已有嚴重的超敏反應報告，包括速發(fā)過敏反應、血管性水腫以及剝脫性皮膚損害。這些反應出現(xiàn)在本品治療后的最初3個月內，有些報告發(fā)生在首劑給藥后。如疑有嚴重的超敏反應，則停止使用本品，評估是否還存在其他可能的原因，并改用別的糖尿病治療方案(參見不良反應)。在使用別的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應謹慎。因為尚未確定這類患者使用本品是否易發(fā)生血管性水腫。大血管風險終點事件研究目前尚無結論性的臨床研究證明本品或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發(fā)癥的風險。

患者換用另一種類型或品牌的胰島素應當在嚴格的醫(yī)療監(jiān)督下進行。胰島素效價、品牌（生產商）、類型（普通、低糖蛋白鋅胰島素NPH、長效胰島素等等）、種系（動物、人、人胰島素類似物）和／或生產方法（重組DNA來源還是動物來源胰島素）的改變可能導致所需劑量的改變。能夠使低血糖早期預兆表現(xiàn)不同或不明顯的情況包括糖尿病病程長、強化胰島素治療、糖尿病性神經病變或者使用β-受體阻滯劑等藥物。從動物來源的胰島素換用人胰島素后出現(xiàn)低血糖反應的部分患者報告低血糖的早期預兆不太明顯或者不同于他們以前所用胰島素出現(xiàn)的低血糖預兆。未糾正的低血糖反應或高血糖反應會引起意識喪失、昏迷或死亡。用藥劑量不足或者停藥，特別是對于胰島素依賴的糖尿病患者，可能導致高血糖和糖尿病酮癥酸中毒，這些情況可能會導致死亡。有腎功能損害時對胰島素的需要量可能會減少。肝功能損害的患者由于糖異生能力降低、胰島素分解減少，胰島素的需要量可能會減少，但是，慢性肝損害的患者中，胰島素抵抗增加可能導致胰島素的需要量增加。疾病或情緒紊亂期間胰島素的需要量可能會增加。如果患者的體力活動增加或者其日常飲食發(fā)生改變，可能需要調整本品的劑量。餐后立即運動可能會增加低血糖的危險性。速效胰島素類似物的藥教學表現(xiàn)之一是：如果發(fā)生低血糖，注射后發(fā)生低血糖的時間比注射可溶性人胰島素后出現(xiàn)低血糖的時間早。如果40U/mL瓶裝胰島素是您正在使用的產品，那么不要用40U/mL注射器從100U/mL的筆芯中抽取胰島素。對駕駛和機器操作能力的影響由于低血糖患者集中注意力的能力和反應能力可能降低。在這些能力特別重要的場合（如，開車或操作機器），這可能會造成危險。應當告訴患者要采取保護措施，避免開車時出現(xiàn)低血糖，這對于那些很少或沒有察覺低血糖預兆的患者或經常發(fā)生低血糖的患者尤其重要。這些情況下應建議不要開車。運動員慎用。