沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)

美洛昔康片

本品為復方制劑，其組份為沙格列汀和鹽酸二甲雙胍。沙格列汀化學名稱：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物。化學分子式：C18H25N3O2?H2O。分子量：333.43(一水合物);315.41(無水游離堿基)鹽酸二甲雙胍。化學名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。化學分子式：C4H11N5?HCl。分子量：165.63

化學名為：4羥基2甲基N（5甲基2噻唑基）2H1，2苯并噻嗪3甲酰胺1，1二氧化物。

阿斯利康制藥有限公司

江蘇云陽集團藥業(yè)有限公司

國藥準字J20171034

國藥準字H20020146

本品配合飲食和運動治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制(參見臨床試驗)。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中進行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發(fā)生的風險(參見注意事項，胰腺炎)。

適用于類風濕性關節(jié)炎的癥狀治療、疼痛性骨關節(jié)炎（關節(jié)病、退行性骨關節(jié)病）的癥狀治療。

推薦劑量本品的劑量，應根據患者的當前治療方案，治療有效性及耐受性進行個體化調整。本品通常晚餐時給藥，每日一次，逐漸進行劑量調整，以減輕二甲雙胍相關的胃腸道不良反應。現(xiàn)有以下劑型：5mg沙格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片2.5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲雙胍治療的患者，建議本品初始劑量為5mg沙格列汀/500mg二甲雙胍緩釋劑，每日一次，之后逐漸增加劑量，以減少二甲雙胍引起的胃腸道不良反應。已使用二甲雙胍治療的患者，本品中二甲雙胍的劑量應與正在使用的二甲雙胍劑量相同，或最接近該劑量。將二甲雙胍速釋劑改為二甲雙胍緩釋劑后，應密切監(jiān)測患者的血糖控制情況，并應作相應的劑量調整。需要2.5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑的患者，使用本品2.5mg/1000mg治療。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲雙胍或需要二甲雙胍劑量超過1000mg的患者，應使用單一成分藥物。每日最大建議劑量為5mg沙格列汀及2000mg二甲雙胍緩釋劑。未在既往使用其它抗糖尿病藥物改為本品的患者中進行專門分析本品的安全性及有效性的研究。在對2型糖尿病患者的治療作出改變時，應謹慎并應進行適當?shù)谋O(jiān)測，因為在改變治療方案時血糖控制可能發(fā)生變化。告知患者本品必須整片吞服、不要壓碎、切開、或咀嚼。少數(shù)情況下，本品的無活性成分會在糞便中以軟質、脫水藥塊(與原藥片相像)排泄。強效細胞色素CYP3A4/5抑制劑與強效CYP3A4/5抑制劑(如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)合用時，沙格列汀的最大建議劑量為2.5mg/天。對于這些患者，本品的劑量限制為2.5mg/1000mg/天(參見用法用量，推薦劑量、藥物相互作用，CYP3A4/5酶強效抑制劑和藥代動力學)。促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素當與促胰島素分泌藥物(如磺脲類藥物)或胰島素合用時，要求使用低劑量的促胰島素分泌藥物或胰島素，以減少低血糖的風險(參見注意事項，與磺脲類或胰島素合用)。

口服，用水或流質送服吞咽。 類風濕性關節(jié)炎：每天15mg（2片），根據治療后反應，劑量可減至7.5mg（1片）/天。 骨關節(jié)炎：7.5mg（1片）/天，如果需要，劑量可增至15mg（2片）/天。 對于不良反應有可能增加的病人：治療開始劑量7.5mg（1片）/天。 嚴重腎衰竭的病人透析時：劑量不應超過7.5mg（1片）/天。 美洛昔康片每日最大建議劑量為15mg（2片）。兒童適用的劑量尚未確定，目前只限于成人使用。

本品(沙格列汀二甲雙胍緩釋)嚴禁用于下列患者： ?腎功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率異常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及敗血癥等疾病引起。 ?對鹽酸二甲雙胍有超敏反應。 ?急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應使用胰島素治療。 ?對本品或沙格列汀有嚴重超敏反應史(例如速發(fā)過敏反應、血管性水腫或剝脫性皮膚損害)。(參見注意事項，超敏反應和不良反應，上市后經驗)

對藥物活性成分美洛昔康或其賦形劑已知過敏者。美洛昔康與乙酰水楊酸和其他NASIDs可能會有交叉過敏反應。對使用乙酰水楊酸或其他NASIDs后出現(xiàn)哮喘、鼻腔息肉、血管水腫或蕁麻疹等癥狀的病人不宜使用美洛昔康。-活動性消化性潰瘍。-嚴重肝功能不全者。-非透析嚴重腎功能不全者。-兒童和年齡小于15歲的青少年。-孕婦或哺乳者。

兒童注意事項： 尚未在兒童患者(0-18歲)中開展本品的安全性和有效性研究。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦B類 目前還沒有關于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對照研究。因為動物生殖研究并不總能預示人的結果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時才能在妊娠期使用本品。 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動物對合并給藥耐受性較差，導致動物死亡、瀕死或流產。但是對于有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲 沙格列汀 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的1503倍和66倍)時可見盆骨骨化不全；在暴露量達到MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的7986和328倍時可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時可見子代雄性和雌性動物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 懷孕大鼠給藥后，沙格列汀可通過胎盤進入胎兒體內。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍高達600mg/kg/天的劑量時，大鼠和兔中未發(fā)生畸胎。如果按照體表面積計算，則大鼠和兔的藥物劑量分別是人類每日劑量2000mg的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測量結果表明存在針對二甲雙胍的部分胎盤屏障。 哺乳期婦女 目前還沒有對哺乳期動物進行過關于本品的研究。在使用單個成分所進行的研究中，沙格列汀和二甲雙胍都可以經哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲雙胍是否會通過人母乳分泌。由于很多藥物都通過人母乳分泌，因此，哺乳期婦女使用時應特別謹慎。 老人注意事項： 本品 老年患者更易發(fā)生腎功能減退。因為二甲雙胍禁用于腎功能損害的患者，所以要密切監(jiān)測老年人的腎功能，且隨年齡增長應謹慎使用本品(參見注意事項，乳酸性酸中毒,腎功能評估和藥代動力學)。 沙格列汀 6項雙盲、對照的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗中，共4148例隨機患者參與，其中634(15.3％)例患者年齡≥65周歲，59(1.4％)例年齡≥75周歲。≥65歲患者和年輕患者之間的安全性或有效性沒有總體差異。此臨床試驗尚未確定老 人和年輕人對藥物反應的差異，因此不能排除一些更年長患者可能對藥物反應更靈敏的可能。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍對照臨床研究未包含有足夠數(shù)量的老年患者，因此無法衡量老年患者對藥物的反應是否與年輕患者不同，盡管從其他已經取得的臨床報道來看尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間具有反應性差異。已知二甲雙胍主要由腎臟排泄。 因為腎功能損害患者使用二甲雙胍時乳酸性酸中毒風險更高，所以本品僅用于腎功能正常的患者。由于高齡患者可能出現(xiàn)腎功能減退，所以二甲雙胍的開始劑量及維持劑量都應保守。任何劑量調整都應基于腎功能仔細評估(參見禁忌、注意事項，腎功能評估和藥代動力學)。

兒童注意事項： 兒童的適用劑量尚未確定，兒童和年齡小于15歲的青少年禁用。 妊娠與哺乳期注意事項： 雖然在臨床前的試驗中沒有發(fā)現(xiàn)致畸作用，但美洛昔康不應用于孕婦和哺乳者。 老人注意事項： 對可能有肝、腎及心功能不全的老年患者應慎用。

本品配合飲食和運動治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制(參見臨床試驗)。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中進行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發(fā)生的風險(參見注意事項，胰腺炎)。

適用于類風濕性關節(jié)炎的癥狀治療、疼痛性骨關節(jié)炎（關節(jié)病、退行性骨關節(jié)病）的癥狀治療。

藥理作用 本品為沙格列汀和二甲雙胍組成的復方制劑。 沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)競爭性抑制劑，它可以降低腸促胰島激素的失活速率，使其在血液中的濃度增高，從而以葡萄糖依賴性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖濃度。餐后，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)濃度升高，這些激素可促進胰腺β細胞以葡萄糖依賴性的方式釋放胰島素，DPP4會在幾分鐘內使其作用失活。GLP-1還可抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產生。 2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應仍存在。 二甲雙胍 二甲雙胍為改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎血糖，也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的異生，減少小腸吸收葡萄糖，并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖，也不會導致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應，但通常胰島素分泌沒有變化。 毒理研究 生殖毒性 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動物對合并給藥耐受性較差，導致動物死亡、瀕死或流產。但是對于有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲下列數(shù)據分別來自復方中單一成分各自的研究結果。 沙格列汀 遺傳毒性：沙格列汀Ames試驗、體外人白細胞細胞遺傳學試驗、大鼠微核試驗、大鼠DNA修復研究以及大鼠外周血淋巴細胞染色體畸變試驗結果均為陰性。 沙格列汀主要代謝物(BMS-510849)Ames細菌試驗結果陰性。 生殖毒性：在大鼠生殖研究中，雄性大鼠從交配前開始經口給予沙格列汀2周，交配期也持續(xù)給沙格列汀直到按計劃處死，總共約為4周。雌性大鼠自交配前至懷孕第7天，經口給予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC計)約為MRHD的603倍(雄性)和776倍(雌性)劑量，未觀察到沙格列汀對生殖的不良影響。在引起母體毒性更高劑量(約為MRHD的2069倍和6138倍)時胎仔骨吸收增加。MRHD的6138倍劑量下，大鼠的動情周期延長、生殖力降低、黃體數(shù)和植入減少。 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的1503倍和66倍)時可見盆骨骨化不全；在暴露量達到MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的7986和328倍時可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時可見子代雄性和雌性動物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 致癌性：分別進行了小鼠每日經口給予沙格列汀50、250和600mg/kg兩年的致癌性研究，大鼠每日經口給予沙格列汀25、75、150和300mg/kg兩年的致癌性研究，沙格列汀在最高試驗劑量下都不會對小鼠或大鼠引起腫瘤。在小鼠中進行評價的最高試驗劑量約相當于MRHD水平上人暴露值(以AUC計)的903倍(雄性動物)和1210倍(雌性動物)。在大鼠中進行評價的藥物暴露值約相當于MRHD水平上人暴露值(以AUC計)的370倍(雄性動物)和2300倍(雌性動物)。 二甲雙胍 遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內微核試驗均呈陰性。 生殖毒性：給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計算大約相當于人類推薦每日最大用量的3倍。 致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計算大約相當于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。 小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。

美洛昔康是烯醇酸類的一種非類固醇消炎鎮(zhèn)痛藥（NSAID），在動物試驗中顯示出消炎、止痛和退熱的性質。美洛昔康對于所有標準炎癥模型都具有消炎活性。美洛昔康能抑制已知的炎癥介質前列腺素的生物合成，這是上述作用的共同機制。對比其在大鼠身上的致潰瘍劑量和對佐劑性關節(jié)炎的有效消炎劑量，美洛昔康較其它典型的NSAIDs具有明顯擴大的安全范圍。在體內，美洛昔康對炎癥部位的前列腺素生物合成的抑制作用強于對胃粘膜或腎臟的前列腺素生物合成。這一安全方面的提高是因為美洛昔康選擇性抑制COX-2比選擇性抑制COX-1的作用強。美洛昔康COX-2的高選擇性抑制作用已在多種體外細胞系中證實，例如：豚鼠巨噬細胞，小牛主動脈內皮細胞（測試COX-1活性作用）小鼠巨噬細胞（測試COX-2活性作用）以及人類cos細胞。越來越多的證據表明，NSAID因抑制COX-2達到其治療作用，而對組織酶COX-1的抑制造成胃腸道及腎臟的副作用。臨床研究表明使用美洛昔康推薦劑量,胃腸道不良反應包括穿孔、潰瘍或出血的發(fā)生率要比使用其他的NSAIDs標準劑量時低。大量的毒理實驗證實了美洛昔康的安全性。口服的半致死量(LD50)范圍從雌性小鼠為98mg/kg可到小型豬的800mg/kg。靜脈給予范圍從大鼠的約52mg/kg可至小型豬的100-200mg/kg。毒性的主要癥狀包括運動力下降、貧血和發(fā)紺。大部分的死亡原因是胃潰瘍及其后的穿孔性腹膜炎。在大小鼠和小型豬身上進行的多次劑量毒性研究表明與應用其他NSAID一樣，應用美洛昔康會導致一些特征性的變化，例如：胃腸道潰瘍和糜爛以及長期研究中出現(xiàn)的腎乳頭壞死。對于大鼠口服劑量1mg/kg及以上可觀察到胃腸道副作用，而對于小型豬劑量則為3mg/kg及以上。靜脈給予大鼠劑量達到0.4mg/kg而小型豬達到9mg/kg以上就會引起胃腸道損傷。腎乳頭壞死只發(fā)生于終生接觸美洛昔康且劑量在0.6mg/kg或以上的大鼠。對于大鼠和兔子生殖毒性的研究顯示口服劑量小鼠達到4mg/kg和兔子達到80mg/kg仍未出現(xiàn)致畸作用。對小鼠劑量達到2.5mg/kg、兔子達20mg/kg或以上會出現(xiàn)胚胎毒性。在圍產期和產后的研究中劑量達到0.125mg/kg及以上時會出現(xiàn)孕期和產程延長以及死亡率增大。這是前列腺素被抑制的典型現(xiàn)象。在用培養(yǎng)的中國大田鼠卵巢細胞Ames、中間宿主、核仁、HGPRT以及染色體的畸變試驗中美洛昔康沒有表現(xiàn)出誘變或誘裂活性。在用小鼠和大鼠致癌性研究中發(fā)現(xiàn)對于大鼠劑量達0.8mg/kg，小鼠劑量達到8mg/kg時仍舊沒有出現(xiàn)致腫瘤或致癌作用。在對小鼠和大鼠的終生研究中發(fā)現(xiàn)美洛昔康并不損傷關節(jié)軟骨，對于這些物種，它被認為是對軟骨無作用的。用小鼠和豚鼠的試驗中美洛昔康并不誘發(fā)免疫反應。一些試驗證明美洛昔康的光毒性低于以往的NSAID，這一方面與炎痛喜康和替諾昔康相近。在局部耐受性研究中經靜脈、肌肉、肛門、皮膚和眼的不同途徑給予藥物，美洛昔康均能被很好地耐受。

乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一種罕見的、嚴重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會導致死亡結果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點是血乳酸鹽濃度升高(5 mmol/L)、血pH降低、電解質紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時，一般可觀察到二甲雙胍血濃度5μg/mL。使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無乳酸性酸中毒報告。報告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風險升高。乳酸性酸中毒的風險隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測使用二甲雙胍患者的腎功能、使用二甲雙胍最小有效劑量，可明顯降低乳酸性酸中毒的風險。特別是老年患者，應密切監(jiān)測腎功能變化。≥80歲的患者不應使用二甲雙胍治療，除非肌酐清除率測定證明腎功能未減退，因為這些患者更易發(fā)生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血癥、脫水、或敗血癥等相關疾病存在的情況下，應立即停止二甲雙胍的使用。因為肝功能損害可明顯降低乳酸清除能力，所以有肝臟疾病的臨床或實驗室證據的患者，應避免使 用二甲雙胍。在使用二甲雙胍時應注意，患者不要過量飲酒，因為酒精可能會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽代謝的影響。此外，在進行靜脈給予放射性造影劑檢查以及手術之前，應暫時停用二甲雙胍(參見注意事項，腎功能評估, 飲酒,外科手術,使用血管內碘造影劑進行放射學檢查)。乳酸性酸中毒的發(fā)生往往是隱匿的，僅伴有一些非特異性癥狀，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特異性腹部不適。更顯著的酸中毒伴有體溫過低、低血壓，及頑固性心動過緩。患者及醫(yī)生必須意識到這些癥狀的重要性。當出現(xiàn)這些癥狀時應當建議患者立即就醫(yī)(參見注意事項，缺氧狀態(tài))。停用二甲雙胍，直至病情明確。測定血清電解質、酮體、血糖，如有需要，血pH、乳酸鹽水平、甚至血二甲雙胍濃度的測定也是有幫助的。胃腸道癥狀在二甲雙胍治療初始階段是很正常的，如果患者穩(wěn)定服用某一劑量的二甲雙胍后再出現(xiàn)胃腸道癥狀，通常與藥物無關。后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒或其它嚴重疾病所致。使用二甲雙胍的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平超過正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即將發(fā)生乳酸性酸中毒，可能有其它機制解釋，如糖尿病控制不佳或肥胖、劇烈運動、或樣本處理的技術緣故(參見注意事項，既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化)。伴有代謝性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(酮尿或酮血癥)則都應疑診乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一種急癥，必須住院治療。使用二甲雙胍發(fā)生乳酸性酸中毒的患者，應立即停藥，及時采取支持治療。由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的，(血液動力學狀況良好的時候清除速度可以達到170毫升/分鐘)，因此建議立即進行透析治療糾正酸中毒、排除蓄積的二甲雙胍。經過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解恢復。(參見禁忌和注意事項，飲酒,外科手術,影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥,使用血管內碘造影劑進行放射學檢查,缺氧狀態(tài))。胰腺炎有患者使用沙格列汀出現(xiàn)急性胰腺炎的上市后報告。在開始本品治療后，應謹慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應立即停用本品，并且進行恰當?shù)奶幚怼Ｉ形创_定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發(fā)生的風險。腎功能評估二甲雙胍主要通過腎臟排泄，二甲雙胍蓄積及乳酸性酸中毒的風險隨腎功能損害程度的加重而升高。因此，本品禁用于腎功能不全的患者(參見禁忌)。在開始使用本品前以及此后至少每年一次評估腎功能，并證實腎功能正常。預計會發(fā)生腎功能損害的患者(如老年人)，應增加腎功能評估的頻率，如證實為腎功能損害，應停用本品。肝功能受損收到一些乳酸性酸中毒病例與肝功能不全患者使用二甲雙胍有關。因此，不推薦用于肝功能不全患者。維生素B12濃度在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗中，觀察到約7％的患者既往血清維生素B12濃度正常，其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現(xiàn)。此種降低可能是由于干擾了B12內因子復合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血。停用二甲雙胍或補充維生素B12后能迅速恢復。建議使用本品的患者每年測定一次血液學參數(shù)，若出現(xiàn)任何明顯異常，應適當?shù)貦z查并處理(參見不良反應，臨床試驗經驗)。某些患者(維生素B12或鈣攝入或吸收不足的患者)似乎易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況。對于這些患者，每隔2至3年常規(guī)進行血清維生素B12測定是有益的。飲酒已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免過量飲酒。外科手術手術時應暫時停用本品(不限制飲食飲水的小手術除外)，直至患者恢復進食同時腎功能評估正常為止。既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，發(fā)生實驗室檢查異常或臨床疾病(尤其是疾病診斷不清)時，應立即對其評估，以確定是否存在酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒的證據。評估應包括血電解質和酮體、血糖，如有必要同時檢測血pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽、和二甲雙胍濃度。如果發(fā)生任何一種形式的酸中毒，應立即停用本品，并啟動其它適當?shù)某C正措施。與磺脲類或胰島素合用沙格列汀當沙格列汀與磺脲類或者胰島素這些已知會引起低血糖的藥物聯(lián)合使用時，確診低血糖的發(fā)生率升高，并高于安慰劑與磺脲類或者胰島素聯(lián)合使用時的發(fā)生率(參見不良反應，臨床試驗經驗)。 因此，與本品合用時，需減少胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低發(fā)生低血糖的風險(參見用法用量，促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素)。鹽酸二甲雙胍在通常情況下，單用二甲雙胍的患者不會發(fā)生低血糖。但是當熱量攝入不足、大運動量未補充熱量、合并使用其它降糖藥物(如磺酰脲類藥物和胰島素)或飲酒等情況下可發(fā)生低血糖。老年人、體質虛弱、或營養(yǎng)不良、以及腎上腺/垂體功能不全、或酒精中毒患者對降糖作用特別敏感。老年人以及正在使用β-腎上腺素能受體阻滯劑的患者，低血糖可能難以識別。影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥可能影響腎功能或導致血液動力學明顯變化或可能干擾二甲雙胍分布的合并用藥，如經腎小管分泌清除的陽離子藥物，應謹慎使用(參見藥物相互作用，陽離子藥物)。使用血管內碘造影劑進行放射學檢查血管內使用碘造影劑檢查可能導致腎功能的急性改變，使正在使用二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒。因此，計劃進行這種檢查的患者，在進行此操作之前或檢查時、以及檢查后48小時，應暫時停用本品。只有在腎功能再評估結果證實腎功能正常時，才可再次使用。缺氧狀態(tài)心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血癥為特征的情況可伴發(fā)乳酸性酸中毒，也可引起腎前性氮質血癥。接受本品治療的患者出現(xiàn)上述情況應立即停藥。超敏反應在本品上市后使用的過程中已有嚴重的超敏反應報告，包括速發(fā)過敏反應、血管性水腫以及剝脫性皮膚損害。這些反應出現(xiàn)在本品治療后的最初3個月內，有些報告發(fā)生在首劑給藥后。如疑有嚴重的超敏反應，則停止使用本品，評估是否還存在其他可能的原因，并改用別的糖尿病治療方案(參見不良反應)。在使用別的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應謹慎。因為尚未確定這類患者使用本品是否易發(fā)生血管性水腫。大血管風險終點事件研究目前尚無結論性的臨床研究證明本品或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發(fā)癥的風險。

與使用其他的NSAIDs一樣，對于具有上消化道病史和正在使用抗凝劑治療的病人使用美洛昔康應該注意，有胃腸道癥狀的病人應監(jiān)測用藥。若出現(xiàn)消化性潰瘍或胃腸道出血應該停止使用美洛昔康。胃腸道出血、潰瘍或穿孔可在治療的任何時期出現(xiàn)，可伴或無先兆癥狀，病人可有或無嚴重的胃腸道病史。對老年患者這些不良反應的后果更為嚴重。對出現(xiàn)粘膜與皮膚不良反應的病人應特別注意并且考慮停止使用美洛昔康。NSAIDs對在維持腎灌注中起支持作用的腎前列腺素的合成有抑制作用。對于腎血流和血容量減少的病人，使用任一種NSAID均可能促進腎功能失代償?shù)陌l(fā)生，但停用NSAID后，腎功能通常恢復到用藥前水平。下列病人最有可能出現(xiàn)上述反應：脫水病人、充血性心臟衰竭病人、肝硬變病人、腎病綜合征病人、明顯的腎疾病患者、使用利尿劑治療的病人、以及因做大外科手術而導致血容量減少的病人。在治療初期對上述病人的尿量和腎功能應仔細監(jiān)控。極少情況下NSAIDs可能會引起間質性腎炎、腎小球腎炎、腎髓質壞死或腎病綜合征。對晚期腎衰竭血液透析病人使用美洛昔康的劑量不應高于7.5mg。對中度或輕度腎功能損傷病人劑量無須減量（即肌酐清除率大于25ml/分的病人）。與使用大部分其他NSAIDs一樣，偶有報道血清轉氨酶或其他肝功能參數(shù)升高者，大部分情況只是很小和短暫高于正常范圍。如果這一異常為顯著或持續(xù)的，應停用美洛昔康進行追蹤檢查。對于臨床穩(wěn)定的肝硬化病人無須減量。因體弱病人對副作用耐受較差，故應仔細監(jiān)護。與使用其他NSAIDs一樣，對可能有腎、肝及心功能損壞的老年患者，用藥應更加小心。使用NSAIDs可能導致鈉、鉀和水潴留以及影響利尿劑的促尿鈉排泄作用,對易感病人可能導致心衰竭或高血壓癥狀加劇或惡化。藥物對駕駛及機械操作的能力的影響沒做過專門的研究。病人如出現(xiàn)視覺障礙、嗜睡或其它中樞系統(tǒng)障礙時應避免駕車或開機器。雖然在臨床前的試驗中沒有發(fā)現(xiàn)致畸作用，但美洛昔康不應用于孕期婦女及哺乳者。