加替沙星膠囊

噻托溴銨粉霧劑

本品主要活性成份是加替沙星，其化學名為：1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3-喹啉羧酸。分子式：C19H22FN3O4，分子量：375.40。

本品主要成份為噻托溴銨，非活性成份為乳糖。化學名稱：(1α，2β，4β，5α，7β)3-惡-9-氮翁三環[3.3.1.02,4]壬烷，7-[(羥基-二-2-噻吩乙酰)氧基]-9.9-二甲基，溴，-水合物。分子式：C19H22NO4S2Br?H2O ?分子量：490.4

成都恒瑞制藥有限公司

浙江仙琚制藥股份有限公司

國藥準字H20051596

國藥準字H20090279

本品主要用于由敏感病原體所致的各種感染性疾病，包括慢性支氣管炎急性發作，急性鼻竇炎，社區獲得性肺炎，單純性尿路感染（膀胱炎）和復雜性尿路感染，急性腎盂腎炎，男性淋球菌性尿路炎癥或直腸感染和女性淋球菌性宮頸感染。

適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。

口服，每日一次，每次400mg(2粒)。表1、用藥劑量指南 感染(取決于病原菌)每日劑量療程 慢性支氣管炎急性發作400mg7～10天 急性鼻竇炎400mg10天 社區獲得性肺炎400mg7～14天 非復雜性尿路感染400mg單劑 或200mg3～5天 復雜性尿路感染400mg7～10天 急性腎盂腎炎400mg7～10天 男性非復雜性淋球菌尿路感染400mg單劑 女性子宮頸和直腸淋球菌感染400mg單劑 加替沙星主要經腎臟排出。肌酐清除率<40ml/min患者，包括血液透析和長期腹膜透析患者，應調整本品的劑量。血液透析病人應在每次血透結束后用藥。 表2、腎功能不全患者本品的推薦劑量 肌酐清除率初始劑量維持劑量 ≥40ml/min400mg400mg/天 <40ml/min400mg200mg/天 血液透析400mg200mg/天 腹膜透析400mg200mg/天 維持劑量從用藥第二天開始 腎功能不全患者采用單劑400mg治療單純性尿路感染或淋病,和每日200mg,使用3天治療單純性尿路感染時,無須調整本品劑量。

。 d)藥代動力學和藥理學特性之間的相關性 藥代動力學和藥理學特性之間無直接相關...

本品禁用于對加替沙星或喹諾酮類藥物過敏者。

a)概述 在共有906例患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗中，最經常發生的良反應為口干。大約14%的患者發生口干。口干反應通常較輕微且隨著持續治療該反應會消失。 b)下表所列的是該種不良反應的報告率，這些資料來自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗（根據WHO器官系統分級）所有列為常見的不良事件均指與安慰劑組相比報導發生頻率超過1%至2%上市后經驗：已收到關于惡心、聲音嘶啞和頭暈的自發性不良反應報告。 c)關于個別嚴重和/或經常發生的不良反應COPD患者抗膽堿能治療最常見的不良反應為口干。大部分病例口干癥狀較輕微。總的來說，口干發生在治療后的第3至第5周。口干癥狀通常在患者持續治療后消失。在906名患者用藥1年的臨床試驗中，因口干不良反應而終止試驗的有3名患者(占總治療患者數的0.3％)。 在用藥1年的臨床試驗中，個別病例所報告的嚴重且持續的不良反應為便秘和尿潴留。尿潴留只見于有易患因素的老年男性(如前列腺肥大)。 應用噻托溴銨后有個別病例發生室性心動過速和房顫。通常見于易感病人。 和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導致的支氣管痙攣。 自發性不良反應報告的過敏反應包括血管性水腫

兒童注意事項： 本品對兒童，青少年(18歲以下)的療效和安全性尚未建立，目前不推薦使用。 妊娠與哺乳期注意事項： 加替沙星對孕婦、授乳婦女的療效的安全性尚未建立。孕婦和授乳婦女使用本品應謹慎，只有在使用本品所獲益處大于對胎兒和嬰兒可能的危險性時，才可考慮。 老人注意事項： 雖老年女性受試者與年輕女性相比有輕微的藥代動力學差異，但這種差異主要是由于腎功能隨年齡增加而生理性減退，應根據其腎功能情況決定用量。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對于噻托溴銨來說，沒有關于妊娠狀態下用藥的臨床資料。動物實驗研究顯示出與母體相關的生殖毒性。沒有關于哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。根據對哺乳期嚙齒類動物的研究，少量的噻托溴銨可分泌至乳汁中。 因此，噻托溴銨不應用于妊娠或哺乳期婦女，除非預期的利益超過可能對未出生的胎兒或嬰兒帶來的危險。 兒童用藥：尚沒有兒科患者應用噻托溴銨的經驗，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。

本品主要用于由敏感病原體所致的各種感染性疾病，包括慢性支氣管炎急性發作，急性鼻竇炎，社區獲得性肺炎，單純性尿路感染（膀胱炎）和復雜性尿路感染，急性腎盂腎炎，男性淋球菌性尿路炎癥或直腸感染和女性淋球菌性宮頸感染。

適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。

藥理作用加替沙星為8-甲氧基氟喹諾酮類外消旋體化合物，體外具有廣譜的抗革蘭氏陰性和陽性微生物的活性，其R-和S-對映體抗菌活性相同。本品的抗菌作用是通過抑制細菌的DNA旋轉酶和拓撲異構酶Ⅳ，從而抑制細菌DNA的復制，轉錄、修復過程。抗菌實驗結果均表明，本品對以下微生物的大多數菌株具抗菌活性：1.革蘭氏陽性菌：金黃色葡萄球菌(僅限于對甲氧西林敏感的菌株)、凝固酶陰性葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌等鏈球菌屬菌株。2.革蘭氏陰性菌：嗜血桿菌屬菌(流感和副流感嗜血桿菌)、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬菌、不動桿菌屬菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌(奇異變形桿菌和普通變形桿菌)、銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌和大腸埃希菌。3.其他微生物：肺炎衣原體、嗜肺性軍團菌、肺炎支原體。毒理研究遺傳毒性：Ames試驗中本品對多種菌株無致突變作用，但是體外對沙門氏菌株TA102有致突變作用。中國倉鼠V79細胞的基因突變和中國倉鼠CHL/IU細胞的遺傳學試驗結果均陽性。類似的結果在其他喹諾酮類的藥物也可見，這可能是由高濃度下本品對真核生物的Ⅱ型DNA拓撲異構酶的抑制作用所致。本品經口和靜脈給藥的小鼠微核試驗、大鼠經口給藥的細胞遺傳學試驗、大鼠經口給藥的DNA修復試驗結果均為陰性。生殖毒性：對大鼠經口給予劑量高達200mg/kg(以每日暴露量(AUC)計，與人最大推薦劑量等效)，對大鼠生育力和生殖無不良反應。大鼠和家兔經口給予劑量分別達150mg/kg和50mg/kg(以AUC計，約為人最大推薦劑量的0.7和1.9倍)，未見有致畸胎作用。但是大鼠在器官形成期，經口或靜脈給予劑量分別達200mg/kg和60mg/kg可引起胎仔骨骼畸形;經口或靜脈給予劑量分別≥150mg/kg和≥30mg/kg時，可引起胎仔骨骼骨化延遲，包括出現波形肋骨。提示在此劑量下，有輕度的胎仔毒性。此毒性在其他的喹諾酮類藥物也可見。大鼠在妊娠后期的最初階段經口給藥劑量達200mg/kg，并持續給藥至哺乳期，可見后期的植入后胚胎丟失增加和新生仔和圍產期的死亡率升高。這些發現提示了本品的胎仔毒性。致癌性：B6C3F1小鼠經摻食給藥18月，雌、雄動物劑量分別為90mg/kg和81mg/kg[以每天全身暴露量(AUC)計，約為人最大推薦劑量的0.13和0.18倍];Fischer344大鼠經摻食給藥2年，雌、雄動物劑量分別為139mg/kg和47mg/kg(以AUC計，約為人最大推薦劑量的0.81和0.36倍)，結果均未提示本品有促進腫瘤生長的作用，但是雄性動物當劑量達100mg/kg(以AUC計，約為人最大推薦劑量的0.74倍)時，與對照組相比，可增加巨粒細胞淋巴(LGL)白血病的發病率，盡管這種增加稍高于已有歷史性對照的范圍，但是并不能認為雄性動物高劑量下的這些發現會影響到本品臨床用藥的安全性。

藥理作用 噻托溴銨為長效的抗膽堿能藥物，它對五種膽堿受體（M1-M5）具有相似的親和性。通過和平滑肌上的M3受體結合產生對支氣管平滑肌的擴張作用。這種作用具有競爭性和可逆性。體內、體外研究顯示本品具有劑量依賴性的、可持續24h的抑制乙酰甲膽堿誘導的支氣管收縮作用。本品對支氣管的擴張作用具有突出的定位選擇性。毒理研究生殖毒性：大鼠吸入劑量達1.689mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對生育力未見影響。大鼠吸入劑量達0.078mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍），有流產，活胎數量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達0.4mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的360倍），增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍），未見這種作用。遺傳毒性：本品細菌基因突變試驗、V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、人淋巴細胞體外染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗結果均為陰性。致癌性：大鼠吸入本品劑量達0.059m

1.加替沙星與其他喹諾酮類藥物類似，可使心電圖QTc間期延長。在患有QTc間期延長，低血鉀未糾正或急性心肌缺血患者中，應避免使用本品。本品也不宜與IA類(如奎尼丁，普魯卡因胺)及Ⅲ(胺碘酮，索他洛爾)和可延長心電圖QTc間期的藥物，如西沙比利，紅霉素，三環類抗抑郁藥合用。 2.喹諾酮類藥物可引起中樞神經系統異常，如緊張，激動，失眠，焦慮，惡夢，顱內壓增高等。對患有或疑有中樞神經系統疾患的患者，如嚴重腦動脈粥樣硬化，癲癇和存在癲癇發作因素等，使用本品應慎重。本品可能會引起眩暈和輕度頭痛，從事駕駛汽車或其它機械作業，或從事其他需要精神神經系統警覺或協調的活動的患者應謹慎。此外，非甾體類消炎鎮痛藥物與喹諾酮類藥物同時使用，可能會增加中樞神經系統刺激癥狀和抽搐發生的危險性。 3.與其他喹諾酮藥物一樣，已見癥狀性高血糖和低血糖的報道，通常發生于合用口服降糖藥(如優降糖)或使用胰島素的糖尿病患者。這些病人使用本品時應注意監測血糖。如發生血糖異常改變，應立即停藥并就疹。 4.喹諾酮類藥物有時可引起嚴重的甚至致命的過敏反應。對首次發現皮疹或者其他過敏反應時，應立即停用本品。嚴重過敏反應發生時，可根據臨床需要用腎上腺素或其它復蘇方法治療，包括吸氧，輸液，抗組胺藥，皮質激素，增壓胺類藥物以及氣道管理等。 5.有報道接受包括本品在內的幾乎所有的抗菌藥物治療后可能發生輕度到致命性偽膜性腸炎。因此，對使用任何抗菌藥物后出現腹瀉的病人應考慮這一診斷。偽膜性腸炎的診斷成立后，即應開始治療。輕度患者停用抗菌藥物后即可恢復。中，重度患者，則應酌情補充液體，電介質和以及針對艱難梭菌性腸炎的抗菌治療。 6.盡管尚未見到類似其他喹諾酮類藥物引起的肩部，手部和跟腱需要外科治療或長時間功能喪失的現象，但如果病人在接受本品治療時有疼痛感，發炎或肌腱斷裂等應停用本品，在未明確除外肌腱炎或肌腱斷裂前，患者應休息，并停止體育鍛煉。肌腱斷裂在喹諾酮類治療中或治療后均可發生。 7.已有病人在接受某些喹諾酮類藥物后發生光毒性反應。雖在動物試驗和臨床試驗中，未見本品在推薦劑量水平發生光毒性。但為保證醫療順利實施，應避免過度日光或人工紫外線照射。如果出現曬傷樣反應或發生皮膚損害，應及時就疹。 8.本品增加中樞神經系統刺激癥狀和抽搐發生的危險性。 9.腎功能不全患者使用本品應注意調整劑量(見用法用量)。

1.噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴張藥，不應用作支氣客痙攣急性發作的初始治療，即搶救治療藥物； 2.在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發生過敏反應。? 3.與其它抗膽堿能藥物一樣，對于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應謹慎使用。 4.吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。 5.與所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，對于中、重度腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者，只有在預期利益大于可能產生的危害時，才能使用噻托溴銨。尚無嚴重腎功能不全患者長期使用噻托溴銨的經驗。 6.肝功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。 7、患者需注意避免將藥物粉末弄入眼內。必須告知患者藥粉誤入眼內可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影像并伴有結膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現窄角型青光眼的征象，應停止使用噻托溴銨并立即去看醫生。 8、口干，是由抗膽堿能治療引起的，長期可引起齲齒。 9、噻托溴銨的使用不得超過一天一次。 10.膠囊應該密封于囊泡中保存，僅在用藥時取出，取出后應盡快使用，否則藥效會降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應丟棄。 11、本膠囊僅供