丙戊酸鎂

吡非尼酮膠囊

本品主要成份為丙戊酸鎂。

本品主要成份為：吡非尼酮。

湖南省湘中制藥有限公司

北京康蒂尼藥業有限公司

國藥準字H10890011

國藥準字H20133376

1、抗癲癇：用于治療全身性或部分性癲癇，尤其是以下類型：失神發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作及混合型發作以及部分性癲癇：簡單性或復雜性發作；繼發性全身性發作；特殊類型的綜合征。

用于輕、中度特發性肺間質纖維化。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 丙戊酸鎂片：口服。 1、抗癲癇，小劑量開始，一次200mg，一日2-3次，逐漸增加至一次300-400mg，一日2-3次。抗躁狂，小劑量開始，一次200mg，一日2-3次，逐漸增加至一次300-400mg，一日2-3次。最高劑量不超過一日1.6g。 2、6歲以上兒童按體重一日20-30mg/kg，分3-4次服用。 丙戊酸鎂緩釋片：適用于每天需要500mg丙戊酸鎂控制病情的患者：本品口服每次250mg，每天2次，并遵醫囑，根據病情、血藥濃度逐漸加量，最高劑量不應高于普通片的每日最高劑量。

本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時，吡非尼酮在血液中濃度會明顯升高...

丙戊酸鎂片：白細胞減少與嚴重肝臟疾病者禁用，6歲以下兒童禁用。 丙戊酸鎂緩釋片： 1、白細胞減少與嚴重肝臟疾病者禁用。 2、對丙戊酸類藥物過敏者禁用。 3、卟啉癥禁用。 4、有血液病、肝病史、腎功能損害、器質性腦病時慎用。

根據國外資料，在參與安全性評價試驗的265例受試者中，有233例（87.9％）確認出現副作用。主要為光過敏癥137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不適37例（14％）、惡心53例（20.0％）。 此外，安全性評價的256例試驗對象中有120例出現了血液生化的異常。主要異常為有53例γ谷氨酰轉肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。 1.嚴重不良反應 （1）肝功能損害、黃疸(0.1％-1％)：隨天門冬氨酸氨基轉移酶（AST)、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)等的升高而出現的肝功能損害，甚至可能會發生肝功能衰竭，所以要認真進行定期的檢查，確認異常情況發生時，要停止用藥，并進行適當的處理。 （2）嚴重的過敏反應（超敏反應），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。 （3）嚴重的光敏反應罕見，日光或紫外燈照射可致嚴重皮膚光敏反應，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。 2.其他不良反應（詳見說明書）

孕婦及哺乳期婦女用藥：1、不推薦孕婦及可能懷孕的婦女應用本品，因尚未清楚本品對未出生嬰兒的風險。在大鼠試驗中，確認出現時懷孕周期延長或導致出生率降低，并有向嬰兒轉移的現象。另外，在兔試驗中，確認導致出現流產或早產現象。總之，在很多動物實驗中都發生致畸現象。 2、哺乳期婦女，應避免母乳喂養。在大鼠實驗中，可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會抑制新生兒體重增加。 兒童用藥：本品對于低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童和18歲以下的青少年的使用的安全性尚未確立。 老年用藥：一般的老年人生理機能都有所下降，

1、抗癲癇：用于治療全身性或部分性癲癇，尤其是以下類型：失神發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作及混合型發作以及部分性癲癇：簡單性或復雜性發作；繼發性全身性發作；特殊類型的綜合征。

用于輕、中度特發性肺間質纖維化。

丙戊酸鎂片： 常見有惡心，嘔吐，畏食，腹瀉等，少數可出現嗜睡，震顫，共濟失調，脫發，異常興奮與煩躁不安等，偶見過敏性皮疹，血小板減少或血小板聚集抑制引起異常出血，白細胞減少或中毒性肝損害。 丙戊酸鎂緩釋片： 1、常見消化道紊亂（惡心、胃痛），多出現在治療開始時，但是不需停止治療，癥狀通常可在數天內消失。 2、短暫的和/或與劑量相關的不良反應已有報導：脫發、輕度姿勢性震顫和嗜睡。 3、也報告體重增加，閉經及月經紊亂。 4、肝功能異常： （1）發生時情況：極個別有報導嚴重肝損害甚至死亡，最高危的病人（特別是接受多種抗癲癇藥治療）是有嚴重癲癇發作的嬰兒和3歲以下的兒童，尤其是那些伴有腦損害，精神發育遲緩和/或遺傳代謝或退化性疾病，3歲以后，危險性明顯下降、并隨年齡增長而進一步下降，在大多數病例，肝損害在治療頭六個月里出現。 （2）可疑癥狀：臨床癥狀是早期診斷的依據，特別是黃疸出現之前，出現下列癥狀應考慮到肝損害的可能，特別是那些高危病人。 ①非特異性癥狀：通常突然出現，如乏力、厭食、嗜睡、思睡，有時伴有反復嘔吐和腹痛。 ②癲癇復發：應告誡病人（或患兒家屬），當有上述癥狀出現時，應及時報告醫生，并立即進行臨床檢查及肝功能檢查。觀察：在治療前應進行肝功能檢查，在治療頭6個月內也應定期作肝功能檢查，特別是高危病人，在一般檢查中，反映蛋白合成的試驗，特別是凝血酶原率最為相關。當確定在異常的低凝血酶原率，特別是伴有其它生化異常（纖維蛋白原和凝血因子明顯減低，膽紅素增加和轉氨酶升高）需要停止治療，作為預防措施，如病人同時應用水楊酸鹽也應信用，因為這些藥物的代謝途徑是相同的。 5、神經功能紊亂，在丙戊酸類藥物治療期間，少數患者出現嗜睡或木僵，并導致一過性昏迷（腦病），當治療時，可單獨出現或與癲癇發作同時出現，當劑量減少或停用時，這些癥狀會減少，這些病例常發現在聯合治療特別是用苯巴比妥或突然增加丙戊酸劑量之后。 6、已有報導單純性纖維蛋白原減少或出血時間延長，通常不伴有臨床體征，此多發生于大劑量時（丙戊酸對血小板聚集第二期有抑制作用）。 7、血液系統：多為血小板減少，罕有貧血，白細胞減少或全血細胞減少。 8、偶有報導胰腺炎，有時導致死亡。 9、有報告血管炎無肝功能異常的單純和輕度高氨血癥時有出現，但不需要停止治療。 10、偶有報導可逆或不可逆的聽力喪失，但某因果關系尚未明確。 11、丙戊酸可引起皮膚反應，如皮疹。 12、在某些病例有毒性上皮壞死溶解，Stevens-Johnson綜合癥，多形性紅斑也有報導。 13、有單獨報導，伴隨丙戊酸治療出現可逆性Fanconi氏綜合癥，但其作用機理未明。

藥理作用 特發性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎癥細胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關。 ?吡非尼酮的作用機制尚不完全清楚。研究結果顯示，吡非尼酮能減少對多種刺激引起的炎癥細胞積聚，減弱成纖維細胞受到細胞生長因子如轉化生長因子β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激后引起的細胞增殖、纖維化相關蛋白和細胞因子產生以及細胞外基質的合成和積聚。動物肺纖維化模型（博來霉素和移植導致的纖維化）試驗結果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。 毒理研究 遺傳毒性：吡非尼酮Ames試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、人鼠肝細胞UDS試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。CHL細胞光致突變試驗中，紫外光存在下，吡非尼酮結果陽性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠經口給予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未見對生育力或胎仔發育的不良影響：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未見致畸作用。大鼠在劑量>450mg/kg時可見發情周期延長和周期不規律，>1000mg/kg時可見孕期延長和胎仔發育遲緩。吡非尼酮和／或其代謝物在喃乳期大鼠乳汁中排出，

丙戊酸鎂片： 1、肝、腎功能不全者應減量或慎用，血小板減少癥患者慎用。用藥期間應定期檢查肝功能與白細胞、血小板計數。 2、出現意識障礙，肝功能異常，胰腺炎等嚴重不良反應，應停藥。 3、本品發生不良反應往往與血藥濃度過高（＞120μg/ml）有關，故建議有條件的醫院，最好進行血藥度檢測。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦禁用。本品可泌入乳汁，哺乳期婦女使用本品期間應停止哺乳。 5、兒童用藥：6歲以下兒童慎用。 6、老年用藥：視病情酌情減量。 7、藥物過量：早期表現為惡心、嘔吐、腹瀉、畏食等消化道癥狀，繼而出現肌無力、四肢震顫、共濟失調、嗜睡、意識模糊或昏迷。一旦發現中毒征象，應立即停藥，并依病情給予對癥治療及支持療法。 丙戊酸鎂緩釋片： 1、丙戊酸副作用發生，往往提示血漿丙戊酸濃度大于120μg/ml，故建議有條件的醫院，最好進行血藥濃度檢查。 2、孕婦、肝病患者，血小板減少癥病人慎用。在服藥期間注意對癥檢查，如肝功能、血常規、血小板計數等。 3、出現意識障礙、肝功能異常、胰腺炎等嚴重副反應時，應停藥。 4、用藥期間避免飲酒，飲酒可加重鎮靜作用。 5、對診斷的干擾，尿酮試驗可出現假陽性，甲狀腺功能試驗可能受影響。 6、停藥應逐漸減量以防再次出現發作，取代其他抗驚厥藥物時，本品應逐漸增加用量，而被取代藥應逐漸減少用量。 7、可使乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶輕度升高并提示無癥狀性肝臟中毒，血清膽紅素可能升高提示潛在的嚴重肝臟中毒。 8、在腎功能不全的患者應慎用，由于游離血清丙戊酸水平增高，因而需要減少丙戊酸的劑量。 9、雖偶有報導應用本品時常出現免疫異常，但是在系統性紅斑狼瘡的病人使用時，需要權衡本品的效益與危險性。 10、偶有胰腺炎報導，因此當病人患急性腹痛時，在手術前，應查血清淀粉酶。 11、孕婦及哺乳期婦女用藥：癲癇婦女在妊娠期間接受丙戊酸治療時伴隨出現的危險如下：伴隨癲癇和癲癇藥出現的危險在接受抗癲癇治療的母親所生下的嬰兒畸形的總發生率已證明高于一般孕婦（3%）的2-3倍，雖然有報導在多種藥物治療時，嬰兒畸形率增高，但是與畸形有關的治療與疾病尚未正式確定。最常見的畸形有唇裂和心血管畸形。突然中斷抗癲癇藥物治療可能引起母親病情加重和引起對胎兒不利作用。伴隨丙戊酸出現的危險在動物，已證實在小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。在人類，接受丙戊酸鈉治療的婦女在懷孕前三個月出現畸形的總危險性并不高于其它抗癲癇藥，已有報告面部畸形的病例。那些作用的發生率尚未完全確定。丙戊酸有引起神經管缺損的傾向，脊髓腦膜膨出，脊柱裂等。這些不良作用的發生率估計為1-2%。縱觀上述資料，如果婦女計劃懷孕，要復習抗癲癇治療的指征。應考慮補充葉酸鹽。在妊娠期，丙戊酸抗癲癇治療如果有效則不應停止，建議單藥治療，應使用每日最小有效劑量，分次服用。如果發現神經管缺損或其它畸形，應進行特殊的產前檢查。新生兒危險性有報導妊娠母親應用丙戊酸，新生兒出現出血綜合癥，出血綜合癥與血纖維蛋白過少有關，已有報告低纖維蛋白癥且可能是致命的。低纖維蛋白血癥可能伴隨凝血因子減少而出現。這種綜合癥要與維生素依賴因子減少鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導劑誘導所致。哺乳期丙戊酸在母乳分泌量是低下的，大約為母親血清水平的1-10%。至今，新生兒期母乳喂養的嬰幼兒尚未發現臨床上的副作用。 12、兒童用藥：本品可蓄積在發育的骨骼內，6歲以下兒童應慎用。 13、老年用藥：同成人。建議采用每日最小有效劑量。 14、藥物過量：藥物過量，血漿丙戊酸濃度＞120μg/ml，副作用明顯增加，早期表現為惡心、嘔吐、腹瀉、畏食等消化道癥狀，繼而出現肌無力，四肢震顫，共濟失調，嗜睡，意識模糊或昏迷，肝功能異常，血小板減少，胰腺炎等，一旦發現中毒征象，應立即停藥。對服藥過量的病人醫院應采取消化道排空并保證有效的排尿和心臟呼吸檢測的救助措施。對非常嚴重的病人，必要時應對其進行體外透析。

1、在本品的臨床試驗中僅發現木品可以改善輕中度特發性肺間質纖維化患者的肺功能指標，尚未發現木品可以逆轉肺纖維化，故重度特發性肺間質纖維化患者應用本品可能無法受益。 2、慎用（以下患者慎重使用） （1）肝功能受損的患者，應用本品可能會進一步換害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用過程中均應定期檢查肝功能。 （2）尚缺少腎功能受損的患者使用本品數據，患有嚴重的腎病或需透析治療者禁用。 （3）高齡者詳見[老年患者的使用]。 3、重要的基本注意事項 （1）本品可導致嚴重的過敏反應，長期暴露在光線下，有導致皮膚癌的可能。使用時要事先對患者進行詳細說明，包括： ①外山時應穿長袖衣服、戴帽子、使用遮陽傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線。 ②如出現皮疹、瘙癢等，立刻與醫生聯系。 ③盡量避免合并使用其他藥物，如四環素抗生素類藥物（多西環素）等。因其可增加光敏反應的機率。 （2）應用本品會發生嗜睡、頭暈等相關情況， 因此使用本藥的患者不要駕車或從事危險的機器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴反應力、動作協調能力而完成的運動，則