鹽酸替羅非班

嗎替麥考酚酯分散片

本品主要成分為鹽酸替羅非班。

本品活性成份為嗎替麥考酚酯。

武漢武藥制藥有限公司

福州海王福藥制藥有限公司

國藥準字H20041164

國藥準字H20080712

本品與肝素聯用，適用于不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合征病人進行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血并發癥。

嗎替麥考酚酯分散片可用于預防同種腎臟、心臟或肝臟移植病人的排斥反應，及難治性排斥反應，嗎替麥考酚酯分散片可與環孢素和腎上腺皮質激素同時應用。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 注射用鹽酸替羅非班： 1、將本品溶于0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，使濃度為50μg/ml。 2、本品僅供靜脈使用，需有無菌設備。本品可與肝素聯用，從同一液路輸入。 3、建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長時間負荷輸入。還應注意根據病人體重計算靜脈推注劑量和滴注速率。 4、臨床研究中的病人除有禁忌癥外，均服用了阿司匹林。 5、不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞： （1）本品與肝素聯用由靜脈輸注，起始30分鐘滴注速率為0.4μg/kg/min，起始輸注量完成后，繼續以0.1μg/kg/min的速率維持滴注。按體重調整劑量的指南詳見說明書。 （2）在驗證療效的研究中，本品與肝素聯用滴注一般至少持續48小時，并可達108小時。患者平均接受本品71.3小時。在血管造影術期間可持續滴注，并在血管成形術/動脈內斑塊切除術后持續滴注12-24小時。當患者激活凝血時間小于180秒或停用肝素后2-6小時應撤去動脈鞘管。 6、血管成形術/動脈內斑塊切除術： （1）對于血管成形術/動脈內斑塊切除術患者開始接受本品時，本品應與肝素聯用由靜脈輸注，起始推注量為10μg/kg，在3分鐘內推注完畢，而后以0.15μg/kg/min的速率維持滴注。按體重調整劑量的指南詳見說明書。 （2）本品維持量滴注應持續36小時。以后，停用肝素。如果病人激活凝血時間小于180秒應撤掉動脈鞘管。 7、嚴重腎功能不全患者：如上面調整劑量表所特別指出的，對于嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率小于30ml/min），本品的劑量應減少50%（參見【注意事項】，嚴重腎功能不全，藥代動力學，患者的特點，腎功能不全）。 8、其他患者：對于老年患者（參見【老年用藥】）或女性患者不推薦調整劑量。 9、使用說明： （1）按體重調整適當的給藥速度。 （2）任何剩余溶液都須丟棄。 10、本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸液管路中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因、鹽酸咪達唑侖、硫酸嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、鹽酸普萘洛爾及法莫替丁。但是本品不能與地西泮（安定Diazepam）在同一條靜脈輸液管路中使用。 鹽酸替羅非班注射液： 1、本品僅供靜脈使用，需用無菌設備。本品可與肝素聯用從同一液路輸入。建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長時間負荷輸入。還應注意根據病人體重計算靜脈推注劑量和滴注速率。臨床研究中的病人除有禁忌癥外，均服用了阿斯匹林。 （1）不穩定心絞痛或非Q波心肌梗塞：鹽酸替羅非班注射液應與肝素聯用由靜脈輸注，起始30分鐘滴注速率為0.4μg/kg/min，起始輸注量完成后，繼續以0.1μg/kg/min的速率維持滴注。下表可作為按體重調整劑量的指南。鹽酸替羅非班注射液使用前必須先稀釋。在驗證療效的研究中，本品與肝素聯用滴注一般至少持續48小時，并可達108小時。病人平均接受本品71.3小時。在血管造影術期間可持續滴注，并在血管成形術／動脈內斑塊切除術后持續滴注12-24小時。當病人激活凝血時間小于180秒或停用肝素后2-6小時應撤去動脈鞘管。 （2）血管成形術／動脈內斑塊切除術：對于血管成形術/動脈內斑塊切除術病人開始接受本品時，本品應與肝素聯用由靜脈輸注，起始推注劑量為10μg/kg，在3分鐘內完成，而后以0.15μg/kg/min的速率維持滴注。下表可作為按體重調整劑量的指南。鹽酸替羅非班注射液使用前必須先稀釋。本品維持量滴注應持續36小時。此后，停用肝素。如果病人激活凝血時間小于180秒應撤掉動脈鞘管。 （3）嚴重腎功能不全病人：如上面調整劑量表所特別指出的，對于嚴重腎功能不全的病人（肌酐清除率小于30ml/min)，本品的劑量應減少50%（參見注意事項，嚴重腎功能不全病人，藥代動力學，病人的特點，腎功能不全）。 （4）其他病人：對于老年病人（參見老年患者用藥）或女性病人不推薦調整劑量。 2、使用說明：如果溶液和容器允許的話．胃腸道外藥品在使用之前應肉眼檢查顆粒及變色。小瓶裝鹽酸替羅非班注射液使用前必須稀釋（參見由鹽酸替羅非班注射液配制輸注溶液的說明）。 3、由鹽酸替羅非班注射液配制輸注溶液的說明： （1）從一袋250ml的無菌生理鹽水或5%的葡萄糖溶液中抽出50ml，然后注入50ml的本品（從一個50ml小瓶中抽取），得到的濃度為50μg/ml。在使用前要充分混勻。 （2）根據上述按體重調整的適當劑量給藥。 （3）任何尚未使用的靜脈溶液都須丟棄。 4、本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸注線中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺，多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因，鹽酸咪達唑侖、硫酸嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、鹽酸普萘洛爾、及法莫替丁。但是本品不能與地西泮在同一條靜脈輸液線中使用。 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液： 本品僅供靜脈使用，需用無菌設備。本品可與肝素聯用，從同一液路輸入。建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長時間負荷輸入。還應注意根據病人體重計算靜脈推注劑量和滴注速率。臨床研究中的病人除有禁忌癥外，均服用了阿司匹林。 1、不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞：鹽酸替羅非班注射液與肝素聯用由靜脈輸注，起始30分鐘滴注速率為0.4μg/kg/min起始輸注量完成后，繼續以0.1μg/kg/min的速率維持滴注。在驗證療效的研究中，本品與肝素聯用滴注一般至少持續48小時，并可達108小時。病人平均接受本品71.3小時。在血管造影術期間可持續滴注，并在血管成形術/動脈內斑塊切除術后持續滴注12-24小時。當病人激活凝血時間小于180秒或停用肝素后2-6小時應撤去動脈鞘管。 2、血管成形術/動脈內斑塊切除術：對于血管成形術/動脈內斑塊切除術病人開始接受本品時，本品應與肝素聯用由靜脈輸注，起始推注劑量為10μg/kg，在3分鐘內推注完畢，而后以0.15μg/kg/min的速率維持滴注。本品維持量滴注應持續36小時。以后，停用肝素。如果病人激活凝血時間小于180秒應撤掉動脈鞘管。 3、嚴重腎功能不全病人：如上面調整劑量表所特別指出的，對于嚴重腎功能不全的病人（肌酐清除率小于30ml/min），本品的劑量應減少50%（參見注意事項，嚴重腎功能不全，藥代動力學，病人的特點，腎功能不全）。 4、其他病人：對于老年病人（參見老年用藥）或女性病人不推薦調整劑量。 5、使用說明：在使用之前應肉眼檢查顆粒及變色；根據按體重調整適當的給藥速度；任何剩余溶液部須丟棄。本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸液管路中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因、鹽酸咪達唑侖、硫酸嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、鹽酸普萘洛爾及法莫替丁。但是本品不能與地西泮（安定）在同一條靜脈輸液管路中使用。

預防排異劑量 應于移植72小時內開始口服。腎移植病人服用推薦劑量為1克，一天兩次（一天2克）。口服本品2克/天比口服3克/天安全性更好。 治療難治性排斥的劑量 在臨床試驗中，治療難治性排斥的首次和維持劑量推薦為1.5克，一天兩次（3克/天）。 特殊劑量 如果發生中性粒細胞減少（中性粒細胞計數絕對值<1.3103 /微升），應停止或減量。嚴重腎功能損害：對有嚴重慢性腎功能損害的病人（腎小球濾過率<25毫升/分/1.73平方米），應避免超過每次1克，一天兩次的劑量（移植后即刻使用除外）。對這些病人應仔細觀察。對腎移植后腎功能延期恢復的病人不需要做劑量調整或遵醫囑。

1、鹽酸替羅非班禁用于對其任何成分過敏的患者。 2、由于抑制血小板聚集可增加出血的危險。所以鹽酸替羅非班禁用于有活動性內出血、顱內出血史、顱內腫瘤、動靜脈畸形及動脈瘤的患者；也禁用于那些以前使用鹽酸替羅非班出現血小板減少的患者。

臨床經驗：免疫抑制劑的副作用的發生常不易明確，因為一方面是基礎病的存在，另一方面是其它多種藥物聯合應用。服用嗎本品或聯合服用本品、環孢菌素和皮質類固醇的主要不良反應包括腹瀉、白細胞減少、膿毒癥和嘔吐，還有頻繁的某些類型的感染（見警告）。 使用本品治療難治性腎移植排異的安全性與在三組對照的、每日3克、預防排異的試驗中觀察到的安全性相同。同接受環孢菌素靜注治療的病人相比，腹瀉和白細胞減少，伴隨貧血、腹痛、膿毒癥、惡心，嘔吐和消化不良反應是主要的報道較多的副反應。 接受免疫抑制方案的病人，包括合并藥物的病人，接受嗎替麥考酚酯片作為部分免疫抑制的病人，發生淋巴瘤和惡性腫瘤的危險性增加，尤其是皮膚（見警告）。術后3年內，在免疫方案中接受嗎替麥考酚酯片治療的病人發生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一個預防腎移植排斥的對照實驗中，每天3克的病人的發生率為1.6％，每天2克的病人的發生率為0.6％，安慰組為0％，硫唑嘌呤組的發生率為0.6％。在治療難治性腎移植的對照實驗中，平均隨訪為期42個月的淋巴瘤發生率為3.9％。 所有病人機會感染的危險性增高，危險性隨免疫抑制負荷增加（見警告）。對腎移植病人，用嗎替麥

孕婦及哺乳期婦女用藥：大鼠和兔子孕期器官形成過程中使用本品有胎兒畸形可能。盡管還未對孕婦作充分和良好的對照研究，只有在本藥的潛在優點超過對胎兒的潛在危險時方予應用。 應在妊娠試驗陰性后，才開始服用本品。服用本品期間，應采取有效避孕措施，當病人一旦懷孕后，應及時向醫生咨詢。 對大鼠的研究發現MMF可通過乳汁分泌。人乳中是否分泌嗎替麥考酚酯片尚不清楚。并且MMF可能對哺乳期嬰兒有可能潛在的嚴重副作用，應根據MMF對于母親的重要性作出決定：停止哺乳，或者停藥。兒童用藥：兒童使用該藥的安全性和有效性尚未確證。兒童藥代動力學資料有限，若使用時必需多觀察。老年用藥：藥代動力學：嗎替麥考酚酯在老年人中的藥代動力學數據未被正式研究過。 用法與用量：老人（大于等于65歲）：對腎移植病人，所推薦的口服每次1g，每天2次的劑量對老人是合適的。 注意事項：同青年人相比，老年人發生副反應的危險性增高。

本品與肝素聯用，適用于不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合征病人進行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血并發癥。

嗎替麥考酚酯分散片可用于預防同種腎臟、心臟或肝臟移植病人的排斥反應，及難治性排斥反應，嗎替麥考酚酯分散片可與環孢素和腎上腺皮質激素同時應用。

1、根據文獻資料，本品與肝素和阿司匹林聯合治療時，與藥物有關的最常見不良事件是出血（研究者的報告通常是滲出或輕度出血）。在PRISM-PLUS（血小板受體抑制對缺血綜合癥的治療-限于有不穩定的癥狀和體征的病人）和RESTORE（替羅非班對結果和再狹窄的隨機療效研究）研究中用TIMI標準判定的嚴重和輕度出血的發生率詳見說明書。 2、在PRISM-PLUS研究中鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組或對照組（接受肝素治療）均未報告有顱內出血。在RESTORE研究中顱內出血的發生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組為0.1%，而對照組（接受肝素治療）為0.3%。在PRISM-PLUS研究中，腹膜后出血的發生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組和對照組分別為0.0%和0.1%。在RESTORE研究中，腹膜后出血的發生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組和對照組分別為0.6%和0.3%。 3、接受鹽酸替羅非班和肝素聯合治療或肝素單獨治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血并發癥。不考慮年齡和性別因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯合治療的患者與肝素單獨治療的患者相比，其出血的危險性增加相似。對這些人群不需調整劑量（參見【用法用量】，其他患者）。 4、接受鹽酸替羅非班和肝素聯合治療的患者較對照組更易出現血小板計數下降。這種下降在中斷鹽酸替羅非班治療后可逆轉。血小板下降到小于90000mm3的患者百分比為1.5%。血小板下降到小于50000mm3患者百分比為0.3%。血小板下降見于無血小板減少癥病史并再次使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的患者。 5、在鹽酸替羅非班和肝素聯合治療組最常見的（發生率大于1%）與藥物相關的非出血性不良反應有惡心（1.7%）、發熱（1.5%）和頭痛（1.1%）；在對照組中它們的發生率分別為1.4%、1.1%和1.2%。 6、在臨床研究中，不良事件的發生率在不同的種族、有無高血壓、糖尿病或高膽固醇血癥的患者中通常是相似的。 7、非出血性不良事件的總發生率在女性患者（與男性患者相比）和老年患者（與年輕患者相比）中較高。但是，這些患者的非出血性不良事件的發生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組和肝素單獨治療組是相似的（參見上述的出血性不良事件）。 8、以下不良反應在上市后也有報道： （1）出血：顱內出血、腹膜后出血、心包積血、肺（肺泡）出血和脊柱硬膜外血腫。致使性出血罕見。 （2）全身：急性和/或嚴重血小板計數減少可伴有寒戰、輕度發熱或出血并發癥。 （3）超敏感性：嚴重變應性反應包括過敏性反應。在替羅非班輸注第一天，初次治療時以及再次使用時均有過敏性病例發生的報導。有些病例伴有嚴重的血小板減少癥（血小板計數＜10000/mm3）。 9、實驗室化驗結果：接受鹽酸替羅非班與肝素聯合治療的患者最常見的實驗室不良事件與出血相關。發現有血紅蛋白、血球壓積和血小板計數下降。也可見尿和大便隱血增加。

1、鹽酸替羅非班應慎用于下列病人： （1）近期（1年內）出血，包括胃腸道出血或有臨床意義的泌尿生殖道出血。 （2）已知的凝血障礙、血小板異常或血小板減少病史。 （3）血小板計數小于150000/mm3。 （4）1年內的腦血管病史。 （5）1個月內的大的外科手術或嚴重軀體創傷史。 （6）近期硬膜外的手術。 （7）病史、癥狀或檢查結果為壁間動脈瘤。 （8）嚴重的未控制的高血壓（收縮壓大于180mmHg和/或舒張壓大于110mmHg）。 （9）急性心包炎。 （10）出血性視網膜病。 （11）慢性血液透析。 2、出血的預防： （1）因為鹽酸替羅非班抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時應當謹慎。鹽酸替羅非班與溶栓藥物聯用的安全性尚未確定。 （2）鹽酸替羅非班治療期間，應監測患者有無潛在的出血。當出血需要治療時，應考慮停止使用鹽酸替羅非班。也要考慮是否需要輸血。 （3）曾有報道發生致命性出血。 （4）股動脈穿刺部位：鹽酸替羅非班可輕度增加出血的發生率，特別是在股動脈鞘管穿刺部位。當要進行血管穿刺時要注意確保只穿刺股動脈的前壁，避免用Seldinger（穿透）技術使鞘管進入。鞘管拔出后要注意正確止血并密切觀察。 （5）實驗室監測：在鹽酸替羅非班治療前、推注或負荷輸注后6小時內以及治療期間至少每天要監測血小板計數、血紅蛋白和血球壓積（如果證實有顯著下降需更頻繁）。在原先接受過血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的患者應當考慮盡早監測血小板計數。如果患者的血小板計數下降到小于90000/mm3，則需要再進行血小板計數以排除假性血小板減少。如果已證實有血小板減少，則須停用鹽酸替羅非班和肝素，并進行適當監測和治療。 （6）在治療前應測定活化部分凝血酶原時間（APTT），并且應當反復測定APTT仔細監測肝素的抗凝效應并據此調整劑量。有可能發生潛在致命性出血，特別是肝素與影響止血的其它產品如血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑聯用時尤其可能。 3、嚴重腎功能不全：在臨床研究中，已證明有嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）的患者其替羅非班血漿清除率下降。對于這樣的患者應減少本品的劑量（詳見用法用量）。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）對妊娠婦女尚沒有進行適當且對照良好的研究。在妊娠期間，鹽酸替羅非班只可用于以證明對胎兒潛在的益處大于潛在的危險時。 （2）尚不知鹽酸替羅非班是否從人的乳汁排泌。因許多藥物可以排泌到人乳汁中，而且可能對哺乳的嬰兒產生不良反應，所以要根據此藥對母親的重要性來決定是中斷哺乳還是中斷藥物治療。 5、兒童用藥：兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。 6、老年用藥：在臨床研究中，鹽酸替羅非班對老年病人（≥65歲）的有效性與對年輕患者（＜65歲）的相似。老年患者接受本品和肝素聯合治療或者肝素單獨治療比年輕病人有較高的出血發生率。不考慮年齡因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯合治療的患者與單獨應用肝素的患者相比其出血危險性的增加相似。非出血性不良事件的總發生率在老年患者要高一些（與年輕患者相比）；但在老年患者當中，替羅非班與肝素聯合治療和肝素單獨治療相比，非出血性不良事件的發生率相似。不需要調整劑量。 7、藥物過量： （1）臨床試驗中，曾由于疏忽導致替羅非班過量，分別發生在推注和負荷滴注時，為推薦劑量的5倍和2倍，及0.15μg/kg/min的維持滴注速率的9.8倍。 （2）過量用藥最常見的表現是出血，主要是輕度的粘膜皮膚出血和心導管部位的輕度出血（參見【注意事項】，出血的預防）。 （3）過量使用替羅非班時，應根據患者的臨床情況適當中斷治療或調整滴注劑量。 （4）鹽酸替羅非班可通過血液透析清除。

接受免疫抑制療法的病人常采用聯合用藥方式，服用本品作為聯合應用免疫抑制藥物時，有增加淋巴瘤和其它惡性腫瘤（特別是皮膚癌）發生的危險。這一危險與免疫抑制的強度和持續時間有關，而不是與某一特定藥物有關。免疫系統的過度抑制也可能對感染的易感性增加。臨床試驗中本品已與以下藥物聯合應用：抗淋巴細胞球抗體、環孢素和皮質激素類藥物，以預防排斥反應和治療難治性排斥。 實驗室監測：服用本品的病人，第一個月每周一次進行全血細胞計數；第二和第三個月每月兩次；余下的一年中每月一次。如果發生中性粒細胞減少（中性粒細胞絕對計數小于1.3×103 /微升），本品應停止或減量使用，并對這些病人密切觀察。 嚴重慢性腎功能損害（腎小球濾過率<25毫升/分/1.73平方米），病人服用單劑量本品后，血漿MPA和MPAG的曲線下面積，比輕度腎功能損害病人及健康人高，應避免使用超過1克一天兩次的劑量，并且應對這些病人密切觀察（見藥代動力學和特殊劑量部分）。 移植后腎功能延遲恢復的病人，平均0－12小時MPA曲線下面積與正常恢復病人相仿，但MPAG 0－12小時曲線下面積前者比后者高2－3倍。對這些腎功能延遲恢復的病人無需做劑量調