浦希丁(齊多夫定片)

普瑞巴林膠囊

本品主要成分為齊多夫定。

化學名稱：(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸 分子式：C8H17NO2 分子量：159.23

上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司

輝瑞制藥有限公司

國藥準字H20041972

國藥準字J20160022

本品適用于齊多夫定片與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和兒童。由于齊多夫定顯示可降低HIV的母嬰傳播率，齊多夫定亦可用于HIV陽性懷孕婦女及其新生兒。

1.廣泛性焦慮障礙； 2.糖尿病性外周神經(jīng)病； 3.皰疹后神經(jīng)痛； 4.纖維肌痛綜合征； 5.癲癇的輔助治療。

1、成人用藥劑量：口服，本品與其他抗逆轉錄病毒藥物合用的推薦劑量為每日500或600mg，分2-3次給藥。另外，一些研究結果表明，每日1000mg，分次給藥的方案是有效的。每日低于1000mg劑量的齊多夫定對HIV感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是否有治療及預防作用目前尚不清楚。   2、用于預防母-嬰傳播的劑量：下列齊多夫定的劑量已證實有效：口服，本品用于妊娠婦女（孕周>14周）的推薦劑量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至開始分娩。在生產期間齊多夫定需靜脈給藥2mg/kg，給藥時間為1小時以上。隨后繼續(xù)靜脈注射1mg/kg/每小時至臍帶結扎。新生兒應按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服溶液。每6小時服藥一次。生后12小時內開始給藥并持續(xù)服至6周。不能口服的嬰兒應靜脈給予齊多夫定1.5mg/kg，每6小時給藥一次，每次給藥時間大于30分鐘。此外，泰國疾病控制中心研究表明，對于妊娠36周婦女的齊多夫定推薦劑量為300mg，每日二次口服至開始分娩。隨后口服齊多夫定300mg每三小時一次從分娩開始至生產結束。這也是可以選擇的劑量。   3、血液系統(tǒng)不良反應患者的劑量：調整對于血紅蛋白水平降至7.5g/dl（4.65mmol/L）-9g/dl（5.59mmol/L）或中性粒細胞計數(shù)降至0.75×109-1.0×109/L的患者，應減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。   4、腎功能損害者的用藥劑量：與健康人相比，晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峰濃度高出50%，系統(tǒng)暴露（以齊多夫定濃度-時間曲線下面積表示）增加100%，而半衰期無明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積，該代謝物無毒性作用。晚期腎衰患者每日使用300-400mg為合適的劑量。治療中應根據(jù)患者的血液學參數(shù)及臨床反應調整劑量。血液透析及腹膜透析對齊多夫定的排泄無明顯影響，而其葡萄糖苷酸代謝物的排泄增加。對于進行血液透析及腹膜透析的晚期腎病患者，推薦劑量為每6-8小時100mg。   5、肝功能受損者的用藥劑量：從肝硬化患者中得到的資料表明，肝功能受損患者由于葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進行劑量調整，但因資料有限，目前尚無理想的推薦方案。如果無法監(jiān)測齊多夫定的血漿濃度，醫(yī)師應特別注意患者有無不耐受的征象，并適當調整和/或延長用藥間隔。

本品可與食物同時服用，也可單獨服用。 本品推薦劑量為每次75或150mg，每日2...

1、本品禁用于已知對齊多夫定或制劑中任何成份過敏者。 2、本品禁用于中性粒細胞計數(shù)異常低下（0.75*10%/L）者或血紅蛋白水平異常低下（7.5g/dl或4.65mmo/L）者。

一項雙盲、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，165名局部發(fā)作型癲癇病人在原有治療基礎上加上普瑞巴林治療（劑量為50、100、150、300和600mg/day，每日兩次）。最大劑量時大部分患者的耐受性良好。頭暈和嗜睡是最常出現(xiàn)的不良反應，600mg/day劑量組的發(fā)生率最高，頭暈發(fā)生率為42%，嗜睡的發(fā)生率為29%。而安慰劑組這兩種不良反應的發(fā)生率均為11%。大部分不良反應為輕到中度。8名患者因不良反應退出了試驗，這些患者均是300mg/day和600mg/day劑量組的患者。泛發(fā)型焦慮癥和社交恐怖癥患者所進行的臨床試驗也發(fā)現(xiàn)頭暈和嗜睡是最常出現(xiàn)的不良反應。

兒童用藥：由于該人群中安全性和療效的數(shù)據(jù)不充足，年齡小于12歲的兒童和青少年（12-17歲）不推薦使用樂瑞卡。 老年用藥：老年患者（年齡65歲以上）由于腎功能減退可能需要減量（見包裝內說明書） 孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠婦女使用普瑞巴林的數(shù)據(jù)不足。 動物研究顯示樂瑞卡具有生殖毒性。樂瑞卡對人類的可能風險目前未知。 除非必要（孕婦服藥的益處明顯大于藥物對胎兒的潛在風險），否則妊娠期間不應服用樂瑞卡。育齡婦女必須應用有效的避孕措施。 目前尚不清楚普瑞巴林是否經(jīng)母乳分泌；但是，樂瑞卡可經(jīng)大鼠的乳汁分泌。因此，不

本品適用于齊多夫定片與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和兒童。由于齊多夫定顯示可降低HIV的母嬰傳播率，齊多夫定亦可用于HIV陽性懷孕婦女及其新生兒。

1.廣泛性焦慮障礙； 2.糖尿病性外周神經(jīng)?。?3.皰疹后神經(jīng)痛； 4.纖維肌痛綜合征； 5.癲癇的輔助治療。

1、成人最嚴重的不良反應包括貧血癥（必要時輸血）。中性粒細胞減少癥和白細胞減少。當高劑量用藥（1200-1500mg/天）或晚期HIV惠者（尤其是治療前骨髓儲量少的患者），特別是CD4+細胞數(shù)低于100/mm3惠著易出現(xiàn)上述不良反應。必要時減少用藥量或停止治療（參照用法用量）用本品治療前嗜中性粒細胞數(shù)、血紅蛋白和血清中維生素B，低的患者，與對乙酰氨基酚同用的惠著（都照藥物相互作用）。中性粒細胞減少癥發(fā)生率增加。大規(guī)模安慰劑對照臨床研究中常見的其他不反應包括惡心電吐厭食、腹痛、頭痛、皮疹、低熱、肌痛、異感癥、失眠不適、虛弱、消化不良。其中惡心是應用齊多夫定時最常見的不良反應，其他的不良反應發(fā)生率報道的并非均比安性高。晚期HIV患者用本品治療時常見的不良反應有嚴重頭痛、肌痛、失眠。早期HIV患者用本品治療時常見的不庭反應有嘔吐、厭食、不適或虛弱。其他出現(xiàn)的不良反應包括嗜睡、腹瀉、頭暈、多汗、呼吸困難、腸胃脹氣，味覺異常、胸痛、智力下降、焦慮、尿頻、抑郁癥、全身疼痛、寒戰(zhàn)、咳嗽，蕁麻疹、 瘙癢和流感樣綜合癥。這些不良反應和其他偶見不良反應發(fā)生率安慰劑組和治療組相似。安慰劑對照研究和開放研究表明服用本品幾周后惡心相其他常見不庭反應發(fā)生率都會降低服用本品的患者有可能出現(xiàn)下列事件，肌病，各類血細胞減少伴隨骨能再生不良和單血小板減少綻， 乳酸中毒，肝病如伴有脂肪變性的嚴重的肝腫大；血中肝酶濃度和膽紅素開高，胰腺炎，指甲、皮膚和口腔鉆膜色素沉檔。上述癥狀可能是疾病發(fā)腿的表現(xiàn)也可能是展用本品出現(xiàn)的不良反應。上述癥狀和應用本品治療也許本品之間的關系很難判定，特別是晚期HIV病患者應用本品治療時如果病狀嚴重，減少業(yè)物停本品行有中行年系統(tǒng)表品有全面的益處。在開放試驗中報道有患者出現(xiàn)驚厥和其他腦病。很難判定這些事件和使用本品之間的關系，重要證據(jù)表明本品對HIV有關的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有全面的益處。 2、兒童：因缺乏安慰劑對照，感染HIV的兒童患者的不良反應資料僅限于開放研究，同成年人一樣，最嚴重的不良反應包括貧血癥（必要時輸血），中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥。必要時調整劑量（參照用法用量）。兒童應用本品的不良反應和成人應用本品的不良反應相似。 3、聯(lián)合用藥的不良反應：本品的HIVID聯(lián)合用藥的安全性資料有限，醫(yī)師應全面掌握HIVID性質和有關的不良反應。

1.藥理作用 普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α2-δ位點(電壓門控鈣通道的一個輔助性亞基)有高度親和力。普瑞巴林的作用機制尚不明確，但是轉基因小鼠和結構相關化合物（例如加巴噴?。┑难芯拷Y果提示，在動物模型中的鎮(zhèn)痛及抗驚厥作用可能與普瑞巴林與α2-δ亞基的結合有關。體外研究顯示，普瑞巴林可能通過調節(jié)鈣通道功能而減少一些神經(jīng)遞質的鈣依賴性釋放。 雖然普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質g-氨基丁酸（GABA）的結構衍生物，但它并不直接與GABAA, GABAB 或苯二氮卓類受體結合，不增加體外培養(yǎng)神經(jīng)元的GABAA 反應，不改變大鼠腦中GABA濃度，對GABA攝取或降解無急性作用。但是研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的神經(jīng)元長時間暴露于普瑞巴林，GABA轉運蛋白密度和功能性GABA轉運速率增加。普瑞巴林不阻滯鈉通道，對阿 片類受體無活性，不改變環(huán)加氧酶活性，對多巴胺及5-羥色胺受體無活性，不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。 2.毒理研究 遺傳毒性：體外研究顯示普瑞巴林對細菌及哺乳動物細胞無致突變作用，體內及體外研究均顯示普瑞巴林不會導致哺乳動物染色體畸變，在大鼠或小鼠中不誘導肝細胞程序外DNA合成。? 生殖

1、應提醒患者注意其同時應用的其它藥物的不良反應。應告誠患者該藥尚未被證明能預防HIV通過性接觸或血液污染的傳播齊客夫定不能治愈HIV感染，患者仍存在著與免疫抑制相關疾患的危險，如條件致病菌所致感染及惡性腫瘤等。雖然有實驗數(shù)據(jù)表明齊多夫定可減少條件致病菌感染及惡性腫宿（包括淋巴瘤）的發(fā)生機率，但證據(jù)尚不夠充分。對于HIV感染晚期患者，目前的研究結果表明，接受齊多夫定治療組與未接受治療組患淋巴瘤的機率是相同的。對于長期接受齊多夫定治療的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的機率尚不清楚。應提醒那些在懷孕期間使用齊多夫定預防HIV的母嬰傳播，盡管進行了治療，但在某些病例中仍有發(fā)生母嬰傳播的可能。應用本品時，應特別注意血液學不良反應。對于晚期HIV感染患者，接受齊多夫定治療會出現(xiàn)貧血（通常于用藥6周后出現(xiàn)，有時出現(xiàn)較早），中性粒細胞減少（通常于用藥4周后出現(xiàn)，有時出現(xiàn)較早）及白細胞減少（通常繼發(fā)于中性粒細胞減少）等不良反應。這些現(xiàn)象常見于高劑量（1200-1500mg/日）和治療前骨髓功能儲備不好的患者，特別是對于晚期HIV患者，應仔細監(jiān)測血液學參數(shù)，對于晚期HIV病患者，建議治療開始后的3個月內，至少每2周查一次血常規(guī)，3個月后，至少每月檢查一次。對于先前骨髓儲備量少的患者，用藥時應特別小心，起始劑量應降低，對于早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲備較好），血液學不良反應的發(fā)生率較低，根據(jù)患者的整體情況，可適當降低血常規(guī)的監(jiān)測頻率，例如可每1-3月一次。血紅蛋白低于基礎水平25%，中性白細胞數(shù)低于基礎水平50%時，應增加檢查次數(shù)。出現(xiàn)嚴重貧血或骨髓抑制時，如血紅蛋白水平低于75g/dl（4.65mmol/L-9g/dl5.59mmol/L）或中性粒細胞計數(shù)低至0.75*109-1.0*109/L，則應減少每日劑量直至有骨髓恢復的跡象；否則，應停止用藥2-4周以促進骨髓恢復。通常在減少用藥劑量兩周內，骨髓得到恢復。對于出現(xiàn)重癥貧血的患者，在進行劑量調整的同時，應予以輸血治療。應用本品時，應特別注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有報道單獨或聯(lián)合應用抗逆轉錄病毒核苷酸類似物治療HIV感染。然而，當評估患者駕駛或操作機械的能力時，應慮及患者臨床狀況及齊多夫定的不良反應譜。 2、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）致畸性：對懷孕的大鼠和兔子使用齊多夫定的研究顯示可增加早期胎兒死亡的產生。一項大鼠分離試驗到發(fā)現(xiàn)非常接近口服致死劑量時，胎兒畸形的產生增高。在低劑量試驗中，未見畸形的產生。由于齊多夫定對于懷孕期間的使用的數(shù)據(jù)有限，對于14周內孕婦的用藥在平衡利弊后作出決定。 （2）妊?。貉芯孔C實。對孕14周以上的婦女給予齊多夫定，且繼對她們的嬰兒治療可顯著的降低母-嬰HIV傳播（感染安慰劑組23%，齊多夫定組8%）。在孕14周至34周期間開始口服齊多夫定并持續(xù)至分娩開始。生產過程中靜脈給藥。新生兒口服齊多夫定口服溶液至生產后6周，不能口服的新生兒靜脈給藥。在1998年泰國疾病控制中心的研究中。只使用齊多夫定口服治療，從孕36周開始至分娩完成。顯著地降低了母-嬰HIV的傳播（安慰劑：齊多夫定為19%：9%）。本研究中心無母乳喂養(yǎng)的嬰兒。對于胎兒和嬰兒暴露于齊多夫定的運期后果尚不清楚。動物致癌/變異研究發(fā)現(xiàn)對人類致癌的危險不能排除。這些發(fā)現(xiàn)與暴露于齊多夫定治療的感染和未感染嬰兒的相關性還不清楚。然而妊娠婦女在考慮妊娠期使用齊多夫定時應了解這些發(fā)現(xiàn)。 （3）生育能力：齊多夫定對雌或雄性大鼠的生育能力均無損害，齊多夫定對人類女性生育能力影響尚無資料。至今尚未見齊多夫定對男性精子數(shù)量、形態(tài)及活動能力的影響。 （4）哺乳：一些健康專家建議HIV感染的婦女不要母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒以防HIV的傳播。HIV婦女口服200mg單劑量齊多夫定后，齊多夫定在人乳和血漿中的平均濃度相似。因此，由于藥物和病毒均在母乳中出現(xiàn)，胡建議服用齊多夫定的婦女不要母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒。 3、兒童用藥：3-12個月嬰兒因不能吞服本品，可服用齊多夫定口服溶液。3個月以上的兒童，推薦初始劑量為360mg-480mg/m2，分3或4次與其它抗逆轉錄病毒藥物合用。對于小于720mg/m2每6小時180mg/m2的給藥劑量是否對HIV感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是否有治療及預防作用目前尚不清楚。最大劑量不可超過每6小時200mg。小于3個月:數(shù)據(jù)有限，尚不能提供推薦的劑量。 4、老年患者用藥：尚未對65歲以上的老年人的藥代動力學進行研究，目前尚無資料可以借鑒。對于老年患者，因出現(xiàn)與年齡相關的腎功能下降和血液學參數(shù)的改變等，建議在使用齊多夫定前和使用過程中，對病人進行相應的檢查。 5、藥物過量： （1）癥狀和體征：無論對于成人還是兒童，關于短期過量跟用齊多夫定臨床表現(xiàn)的報道尚不多見，除了出現(xiàn)如疲勞、頭痛、惡心以及偶爾報告的血液學紊亂等不良反應外，有報告曾有一位病人過大劑量服用齊多夫定，血液中齊多夫定木平超過普通治療劑量的16倍，但未出現(xiàn)短期的臨床、生化或似液學上后遺癥。 （2）治療：對于患者應密切觀察有無中毒征象并給予必要的對癥支持治療，血液透析及腹膜透析無助于加快齊多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代謝物的清除。

），提示軀體依賴性。 15.自殺行為和想法 因任何適應癥而接受抗癲癇藥（AED）治療的患者，抗癲癇藥（包括本品）會增加患者自殺想法或行為的風險。AED 治療期間，應監(jiān)測患者是否出現(xiàn)下述癥狀或癥狀惡化：抑郁、自殺想法或行為，和/或情緒或行為的任何異常變化。 對199 項包括11 種不同AED 的安慰劑對照臨床試驗（單藥治療和輔助治療）進行合并分析，發(fā)現(xiàn)AED 治療組患者的自殺想法或行為的風險約為安慰劑組患者的2 倍（調整后的相對風險為1.8，95% 可信區(qū)間：1.2, 2.7）。這些臨床試驗中位治療時間為12 周，27,863 例AED 治療組患者的自殺行為或想法發(fā)生率的估算值為0.43%，而16,029 例安慰劑組患者發(fā)生率的估算值為0.24%，表明每530 例治療患者中約增加1 例有自殺想法或行為的患者。試驗中藥物治療組有4 例自殺患者，安慰劑組無自殺患者；但因病例數(shù)太少，尚不能得出藥物對自殺影響的任何結論。 在AED 治療開始一周之后，即觀察到AED 治療可增加自殺想法或行為的風險，且持續(xù)存在于整個治療評估期間。因納入分析的大多數(shù)臨床試驗均不超過24 周，故未能評價24 周后自殺想