浦希丁(齊多夫定片)

磷霉素氨丁三醇散

本品主要成分為齊多夫定。

本品主要成份為磷霉素氨丁三醇。

上海現(xiàn)代制藥股份有限公司

山西仟源醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20041972

國藥準(zhǔn)字H19994124

本品適用于齊多夫定片與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和兒童。由于齊多夫定顯示可降低HIV的母嬰傳播率，齊多夫定亦可用于HIV陽性懷孕婦女及其新生兒。

1、本品用于治療敏感的大腸埃希氏菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌引起的下列感染：1)急性單純性尿路感染。2)無癥狀菌尿癥。 2、本品用于預(yù)防外科手術(shù)或下尿路診斷過程引起的感染(例如：經(jīng)尿道相關(guān)切除術(shù))。

1、成人用藥劑量：口服，本品與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用的推薦劑量為每日500或600mg，分2-3次給藥。另外，一些研究結(jié)果表明，每日1000mg，分次給藥的方案是有效的。每日低于1000mg劑量的齊多夫定對HIV感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是否有治療及預(yù)防作用目前尚不清楚。   2、用于預(yù)防母-嬰傳播的劑量：下列齊多夫定的劑量已證實有效：口服，本品用于妊娠婦女（孕周>14周）的推薦劑量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至開始分娩。在生產(chǎn)期間齊多夫定需靜脈給藥2mg/kg，給藥時間為1小時以上。隨后繼續(xù)靜脈注射1mg/kg/每小時至臍帶結(jié)扎。新生兒應(yīng)按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服溶液。每6小時服藥一次。生后12小時內(nèi)開始給藥并持續(xù)服至6周。不能口服的嬰兒應(yīng)靜脈給予齊多夫定1.5mg/kg，每6小時給藥一次，每次給藥時間大于30分鐘。此外，泰國疾病控制中心研究表明，對于妊娠36周婦女的齊多夫定推薦劑量為300mg，每日二次口服至開始分娩。隨后口服齊多夫定300mg每三小時一次從分娩開始至生產(chǎn)結(jié)束。這也是可以選擇的劑量。   3、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)患者的劑量：調(diào)整對于血紅蛋白水平降至7.5g/dl（4.65mmol/L）-9g/dl（5.59mmol/L）或中性粒細(xì)胞計數(shù)降至0.75×109-1.0×109/L的患者，應(yīng)減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。   4、腎功能損害者的用藥劑量：與健康人相比，晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峰濃度高出50%，系統(tǒng)暴露（以齊多夫定濃度-時間曲線下面積表示）增加100%，而半衰期無明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積，該代謝物無毒性作用。晚期腎衰患者每日使用300-400mg為合適的劑量。治療中應(yīng)根據(jù)患者的血液學(xué)參數(shù)及臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。血液透析及腹膜透析對齊多夫定的排泄無明顯影響，而其葡萄糖苷酸代謝物的排泄增加。對于進(jìn)行血液透析及腹膜透析的晚期腎病患者，推薦劑量為每6-8小時100mg。   5、肝功能受損者的用藥劑量：從肝硬化患者中得到的資料表明，肝功能受損患者由于葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進(jìn)行劑量調(diào)整，但因資料有限，目前尚無理想的推薦方案。如果無法監(jiān)測齊多夫定的血漿濃度，醫(yī)師應(yīng)特別注意患者有無不耐受的征象，并適當(dāng)調(diào)整和/或延長用藥間隔。

1、用量：1)體重50kg以上的成人及青少年：治療：單劑量治療，每療程1瓶(3g活性成分)。預(yù)防：用于預(yù)防外科手術(shù)或下尿路診斷過程引起的感染，治療通常由2倍的本品劑量組成，初始劑量1瓶(3g活性成分)在術(shù)前3小時口服，第二個劑量1瓶(3g活性成分)在術(shù)后24小時口服。2)體重50kg以下的成人及青少年：治療：單劑量治療，每療程2/3瓶(2g活性成分)。預(yù)防：大約術(shù)前3小時和術(shù)后24小時口服各2/3瓶(2g活性成分)。3)兒童：兒童使用經(jīng)驗有限，由于本品劑量不適合12歲以下兒童使用，不推薦這個年齡段的兒童使用本品。2、用法：本品應(yīng)空腹服用，在餐前或餐后2-3小時服用，最好在晚間排空膀胱后服用。取本品適量，如每瓶(3g活性成分)加入50-70ml水中，攪拌至溶解后立即服用。不能使用熱水。本品不能未經(jīng)溶解而直接口服。

1、本品禁用于已知對齊多夫定或制劑中任何成份過敏者。 2、本品禁用于中性粒細(xì)胞計數(shù)異常低下（0.75*10%/L）者或血紅蛋白水平異常低下（7.5g/dl或4.65mmo/L）者。

磷霉素氨丁三醇在不同國家或地區(qū)使用后，發(fā)生的不良反應(yīng)有所不同。文獻(xiàn)報道的不良反應(yīng)情況如下：1、美國：1)臨床試驗：在臨床研究中，占所有不良反應(yīng)事件發(fā)生頻率>1%的磷霉素相關(guān)不良反應(yīng)詳見內(nèi)部說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠期：妊娠分類B對妊娠女性肌內(nèi)注射配成1gm的劑量鈉鹽，磷霉素穿透胎盤屏障。磷霉素氨丁三醇穿透大鼠的胎盤屏障，但高達(dá)1000mg/kg/日劑量(根據(jù)體重和mg/m2計，分別約為人體劑量的9和1.4倍)對妊娠大鼠未產(chǎn)生致畸作用。對妊娠雌性兔給予高達(dá)1000mg/kg/日劑量(根據(jù)體重和mg/m2計，分別約為人體劑量的9和2.7倍)時未觀察到胎兒毒性。但在母體毒性劑量下觀察到這些毒性，認(rèn)為可能是對兔給予抗生素導(dǎo)致的腸道菌群變化敏感所致。但沒有在妊娠女性中進(jìn)行適當(dāng)并充分對照的研究。由于動物生殖研究并不總能預(yù)測人體反應(yīng)，只有明確需要時才可在妊娠期間使用此藥。目前，認(rèn)為單次給藥抗菌治療不適用于妊娠期女性的尿路感染。僅獲得有限的磷霉素在妊娠女性中的安全性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)沒有顯示磷霉素有致畸或?qū)μ?新生兒有毒性。妊娠期婦女給予磷霉素應(yīng)謹(jǐn)慎。哺乳期：由于單次口服給藥后，磷霉素可以進(jìn)入母乳。因此，在哺乳期間不應(yīng)使用本品治療，必要情況下除外。生育期：動物實驗研究顯示對生育無影響。缺乏人體相關(guān)數(shù)據(jù)。兒童用藥：缺乏設(shè)計足夠合理的臨床試驗驗證12歲及12歲以下兒童使用磷霉素氨丁三醇的有效

本品適用于齊多夫定片與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和兒童。由于齊多夫定顯示可降低HIV的母嬰傳播率，齊多夫定亦可用于HIV陽性懷孕婦女及其新生兒。

1、本品用于治療敏感的大腸埃希氏菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌引起的下列感染：1)急性單純性尿路感染。2)無癥狀菌尿癥。 2、本品用于預(yù)防外科手術(shù)或下尿路診斷過程引起的感染(例如：經(jīng)尿道相關(guān)切除術(shù))。

1、成人最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括貧血癥（必要時輸血）。中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少。當(dāng)高劑量用藥（1200-1500mg/天）或晚期HIV惠者（尤其是治療前骨髓儲量少的患者），特別是CD4+細(xì)胞數(shù)低于100/mm3惠著易出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。必要時減少用藥量或停止治療（參照用法用量）用本品治療前嗜中性粒細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白和血清中維生素B，低的患者，與對乙酰氨基酚同用的惠著（都照藥物相互作用）。中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率增加。大規(guī)模安慰劑對照臨床研究中常見的其他不反應(yīng)包括惡心電吐厭食、腹痛、頭痛、皮疹、低熱、肌痛、異感癥、失眠不適、虛弱、消化不良。其中惡心是應(yīng)用齊多夫定時最常見的不良反應(yīng)，其他的不良反應(yīng)發(fā)生率報道的并非均比安性高。晚期HIV患者用本品治療時常見的不良反應(yīng)有嚴(yán)重頭痛、肌痛、失眠。早期HIV患者用本品治療時常見的不庭反應(yīng)有嘔吐、厭食、不適或虛弱。其他出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括嗜睡、腹瀉、頭暈、多汗、呼吸困難、腸胃脹氣，味覺異常、胸痛、智力下降、焦慮、尿頻、抑郁癥、全身疼痛、寒戰(zhàn)、咳嗽，蕁麻疹、 瘙癢和流感樣綜合癥。這些不良反應(yīng)和其他偶見不良反應(yīng)發(fā)生率安慰劑組和治療組相似。安慰劑對照研究和開放研究表明服用本品幾周后惡心相其他常見不庭反應(yīng)發(fā)生率都會降低服用本品的患者有可能出現(xiàn)下列事件，肌病，各類血細(xì)胞減少伴隨骨能再生不良和單血小板減少綻， 乳酸中毒，肝病如伴有脂肪變性的嚴(yán)重的肝腫大；血中肝酶濃度和膽紅素開高，胰腺炎，指甲、皮膚和口腔鉆膜色素沉檔。上述癥狀可能是疾病發(fā)腿的表現(xiàn)也可能是展用本品出現(xiàn)的不良反應(yīng)。上述癥狀和應(yīng)用本品治療也許本品之間的關(guān)系很難判定，特別是晚期HIV病患者應(yīng)用本品治療時如果病狀嚴(yán)重，減少業(yè)物停本品行有中行年系統(tǒng)表品有全面的益處。在開放試驗中報道有患者出現(xiàn)驚厥和其他腦病。很難判定這些事件和使用本品之間的關(guān)系，重要證據(jù)表明本品對HIV有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有全面的益處。 2、兒童：因缺乏安慰劑對照，感染HIV的兒童患者的不良反應(yīng)資料僅限于開放研究，同成年人一樣，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括貧血癥（必要時輸血），中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥。必要時調(diào)整劑量（參照用法用量）。兒童應(yīng)用本品的不良反應(yīng)和成人應(yīng)用本品的不良反應(yīng)相似。 3、聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)：本品的HIVID聯(lián)合用藥的安全性資料有限，醫(yī)師應(yīng)全面掌握HIVID性質(zhì)和有關(guān)的不良反應(yīng)。

1、應(yīng)提醒患者注意其同時應(yīng)用的其它藥物的不良反應(yīng)。應(yīng)告誠患者該藥尚未被證明能預(yù)防HIV通過性接觸或血液污染的傳播齊客夫定不能治愈HIV感染，患者仍存在著與免疫抑制相關(guān)疾患的危險，如條件致病菌所致感染及惡性腫瘤等。雖然有實驗數(shù)據(jù)表明齊多夫定可減少條件致病菌感染及惡性腫宿（包括淋巴瘤）的發(fā)生機率，但證據(jù)尚不夠充分。對于HIV感染晚期患者，目前的研究結(jié)果表明，接受齊多夫定治療組與未接受治療組患淋巴瘤的機率是相同的。對于長期接受齊多夫定治療的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的機率尚不清楚。應(yīng)提醒那些在懷孕期間使用齊多夫定預(yù)防HIV的母嬰傳播，盡管進(jìn)行了治療，但在某些病例中仍有發(fā)生母嬰傳播的可能。應(yīng)用本品時，應(yīng)特別注意血液學(xué)不良反應(yīng)。對于晚期HIV感染患者，接受齊多夫定治療會出現(xiàn)貧血（通常于用藥6周后出現(xiàn)，有時出現(xiàn)較早），中性粒細(xì)胞減少（通常于用藥4周后出現(xiàn)，有時出現(xiàn)較早）及白細(xì)胞減少（通常繼發(fā)于中性粒細(xì)胞減少）等不良反應(yīng)。這些現(xiàn)象常見于高劑量（1200-1500mg/日）和治療前骨髓功能儲備不好的患者，特別是對于晚期HIV患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測血液學(xué)參數(shù)，對于晚期HIV病患者，建議治療開始后的3個月內(nèi)，至少每2周查一次血常規(guī)，3個月后，至少每月檢查一次。對于先前骨髓儲備量少的患者，用藥時應(yīng)特別小心，起始劑量應(yīng)降低，對于早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲備較好），血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，根據(jù)患者的整體情況，可適當(dāng)降低血常規(guī)的監(jiān)測頻率，例如可每1-3月一次。血紅蛋白低于基礎(chǔ)水平25%，中性白細(xì)胞數(shù)低于基礎(chǔ)水平50%時，應(yīng)增加檢查次數(shù)。出現(xiàn)嚴(yán)重貧血或骨髓抑制時，如血紅蛋白水平低于75g/dl（4.65mmol/L-9g/dl5.59mmol/L）或中性粒細(xì)胞計數(shù)低至0.75*109-1.0*109/L，則應(yīng)減少每日劑量直至有骨髓恢復(fù)的跡象；否則，應(yīng)停止用藥2-4周以促進(jìn)骨髓恢復(fù)。通常在減少用藥劑量兩周內(nèi)，骨髓得到恢復(fù)。對于出現(xiàn)重癥貧血的患者，在進(jìn)行劑量調(diào)整的同時，應(yīng)予以輸血治療。應(yīng)用本品時，應(yīng)特別注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有報道單獨或聯(lián)合應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒核苷酸類似物治療HIV感染。然而，當(dāng)評估患者駕駛或操作機械的能力時，應(yīng)慮及患者臨床狀況及齊多夫定的不良反應(yīng)譜。 2、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）致畸性：對懷孕的大鼠和兔子使用齊多夫定的研究顯示可增加早期胎兒死亡的產(chǎn)生。一項大鼠分離試驗到發(fā)現(xiàn)非常接近口服致死劑量時，胎兒畸形的產(chǎn)生增高。在低劑量試驗中，未見畸形的產(chǎn)生。由于齊多夫定對于懷孕期間的使用的數(shù)據(jù)有限，對于14周內(nèi)孕婦的用藥在平衡利弊后作出決定。 （2）妊病：研究證實。對孕14周以上的婦女給予齊多夫定，且繼對她們的嬰兒治療可顯著的降低母-嬰HIV傳播（感染安慰劑組23%，齊多夫定組8%）。在孕14周至34周期間開始口服齊多夫定并持續(xù)至分娩開始。生產(chǎn)過程中靜脈給藥。新生兒口服齊多夫定口服溶液至生產(chǎn)后6周，不能口服的新生兒靜脈給藥。在1998年泰國疾病控制中心的研究中。只使用齊多夫定口服治療，從孕36周開始至分娩完成。顯著地降低了母-嬰HIV的傳播（安慰劑：齊多夫定為19%：9%）。本研究中心無母乳喂養(yǎng)的嬰兒。對于胎兒和嬰兒暴露于齊多夫定的運期后果尚不清楚。動物致癌/變異研究發(fā)現(xiàn)對人類致癌的危險不能排除。這些發(fā)現(xiàn)與暴露于齊多夫定治療的感染和未感染嬰兒的相關(guān)性還不清楚。然而妊娠婦女在考慮妊娠期使用齊多夫定時應(yīng)了解這些發(fā)現(xiàn)。 （3）生育能力：齊多夫定對雌或雄性大鼠的生育能力均無損害，齊多夫定對人類女性生育能力影響尚無資料。至今尚未見齊多夫定對男性精子數(shù)量、形態(tài)及活動能力的影響。 （4）哺乳：一些健康專家建議HIV感染的婦女不要母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒以防HIV的傳播。HIV婦女口服200mg單劑量齊多夫定后，齊多夫定在人乳和血漿中的平均濃度相似。因此，由于藥物和病毒均在母乳中出現(xiàn)，胡建議服用齊多夫定的婦女不要母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒。 3、兒童用藥：3-12個月嬰兒因不能吞服本品，可服用齊多夫定口服溶液。3個月以上的兒童，推薦初始劑量為360mg-480mg/m2，分3或4次與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用。對于小于720mg/m2每6小時180mg/m2的給藥劑量是否對HIV感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是否有治療及預(yù)防作用目前尚不清楚。最大劑量不可超過每6小時200mg。小于3個月:數(shù)據(jù)有限，尚不能提供推薦的劑量。 4、老年患者用藥：尚未對65歲以上的老年人的藥代動力學(xué)進(jìn)行研究，目前尚無資料可以借鑒。對于老年患者，因出現(xiàn)與年齡相關(guān)的腎功能下降和血液學(xué)參數(shù)的改變等，建議在使用齊多夫定前和使用過程中，對病人進(jìn)行相應(yīng)的檢查。 5、藥物過量： （1）癥狀和體征：無論對于成人還是兒童，關(guān)于短期過量跟用齊多夫定臨床表現(xiàn)的報道尚不多見，除了出現(xiàn)如疲勞、頭痛、惡心以及偶爾報告的血液學(xué)紊亂等不良反應(yīng)外，有報告曾有一位病人過大劑量服用齊多夫定，血液中齊多夫定木平超過普通治療劑量的16倍，但未出現(xiàn)短期的臨床、生化或似液學(xué)上后遺癥。 （2）治療：對于患者應(yīng)密切觀察有無中毒征象并給予必要的對癥支持治療，血液透析及腹膜透析無助于加快齊多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代謝物的清除。

1、警告：1)艱難梭菌相關(guān)性腹瀉：幾乎使用所有抗菌藥(包括本品)時均有報告顯示艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)，嚴(yán)重程度為輕度腹瀉至致死性腸炎。使用抗菌藥治療改變了結(jié)腸的正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過度生長。艱難梭菌產(chǎn)生毒素A和B,導(dǎo)致CDAD的發(fā)生。艱難梭菌菌株產(chǎn)生的劇毒素導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加，由于這些感染是抗微生物藥治療難以治愈的，可能需要行結(jié)腸切除術(shù)。使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的患者必須考慮CDAD。詳細(xì)的病史是必要的，因為報告CDAD在給予抗菌藥后2個月內(nèi)發(fā)生。如果懷疑或確定為CDAD,正在使用的不直接針對艱難梭菌的抗生素需停止使用。對艱難梭菌應(yīng)給予適當(dāng)?shù)捏w液和電解質(zhì)調(diào)節(jié)，蛋白質(zhì)補充、針對艱難梭菌的抗生素治療，并根據(jù)臨床指征進(jìn)行手術(shù)評估。據(jù)報道，抗生素相關(guān)性腹瀉與包括磷霉素氨丁三醇在內(nèi)的幾乎所有的廣譜抗生素的使用有關(guān)，其嚴(yán)重程度可從輕度腹瀉到致死性腸炎。腹瀉，尤其是重度、持久性和/或出血性腹瀉，在本品治療期間或治療后出現(xiàn)，可能是艱難梭菌相關(guān)性腹瀉疾病(CDAD)的癥狀。因此，應(yīng)特別注意在本品使用期間或使用后出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉應(yīng)考慮該診斷。如果疑似或確診為CDAD,應(yīng)該立即開始采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?