來(lái)那度胺

桂枝茯苓膠囊

本品主要成份為來(lái)那度胺。

桂枝、茯苓、桃仁、白芍、牡丹皮

新鄉(xiāng)雙鷺?biāo)帢I(yè)有限公司

江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20170012

國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950005

本品適用于與地塞米松合用，治療曾接受過(guò)至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。

活血、化瘀。用于婦人淤血阻絡(luò)所致經(jīng)閉，痛經(jīng)，產(chǎn)后惡露不盡，子宮肌瘤，慢性盆腔炎包塊，痛經(jīng)，子宮內(nèi)膜異位癥，卵巢囊腫見上述癥候者

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書使用，或遵醫(yī)囑。 來(lái)那度胺膠囊： 必須在有多發(fā)性骨髓瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下開始并提供治療用藥。若患者的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）1.0×109/L，或患者的血小板計(jì)數(shù)50×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例50%，或患者的血小板計(jì)數(shù)3.0×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例50%，則不得開始本品的治療。 1、推薦劑量：本品的推薦起始劑量為25mg。在每個(gè)重復(fù)28天周期里的第1-21天，每日口服本品25mg，直至疾病進(jìn)展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的腎功能狀況謹(jǐn)慎選擇本品的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見表1），應(yīng)根據(jù)患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見表2）。 （1）按照腎功能狀況確定來(lái)那度胺的起始劑腎功能正常至輕度腎功能不全（肌酐清除率≥60mL/min），來(lái)那度胺：每28天周期第1~21天，口服25mg/日；中度腎功能不全（肌酐清除率≥30mL/min但＜60mL/min）來(lái)那度胺：每28天周期第1-21天，口服10mg/日；重度腎功能不全（肌酐清除率＜30mL/min，不需要透析），來(lái)那度胺：每28天周期，隔日（即1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天）口服15mg/日，治療3周；重度腎功能不全（肌酐清除率＜30mL/min，需要透析）終末期腎病（ESRD），來(lái)那度胺：每28天周期第1-21天，口服5mg/日。透析治療當(dāng)日，應(yīng)透析結(jié)束后口服。 （2）按照年齡確定地塞米松的起始劑量年齡≤75歲地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服40mg/日。年齡＞75歲地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服20mg/日。 本品應(yīng)于每天大致相同的時(shí)間服用。不應(yīng)打開、破壞和咀嚼膠囊，應(yīng)將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯(cuò)過(guò)規(guī)定的服藥時(shí)間小于12小時(shí)，患者可補(bǔ)服該次用藥。若某次錯(cuò)過(guò)規(guī)定的服藥時(shí)間大于12小時(shí)，則患者不應(yīng)再補(bǔ)服該次用藥，而應(yīng)在第二天的正常服藥時(shí)間服用下一劑量。不要因?yàn)槁┓瑫r(shí)服用2日的劑量。 2、對(duì)每日用藥的患者在治療期間和重新開始治療時(shí)推薦的劑量調(diào)整： （1）在發(fā)生3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)，或發(fā)生經(jīng)判定與來(lái)那度胺相關(guān)的其它3級(jí)或4級(jí)毒性時(shí)推薦的調(diào)整劑量總結(jié)如下。來(lái)那度胺劑量下調(diào)步驟（每日給藥方案）：起始劑量，每28天周期來(lái)那度胺劑量第1-21天第1-21天，25mg/天；劑量下調(diào)水平-1，每28天周期來(lái)那度胺劑量第1-21天，20mg/天；劑量下調(diào)水平-2，每28天周期來(lái)那度胺劑量第1-21天，15mg/天；劑量下調(diào)水平-3，每28天周期來(lái)那度胺劑量第1-21天，10mg/天；劑量下調(diào)水平-4，每28天周期來(lái)那度胺劑量第1-21天，5mg/天。 （2）以下來(lái)那度胺的劑量調(diào)整方案曾在MM-021試驗(yàn)中采用，當(dāng)患者出現(xiàn)下述某種3或4級(jí)的毒性時(shí)，則可據(jù)此調(diào)整來(lái)那度胺的劑量。如果本品劑量是因血液學(xué)毒性而下調(diào)，治療醫(yī)生則可根據(jù)其對(duì)骨髓功能恢復(fù)的判斷將劑量回調(diào)至高一級(jí)的劑量水平（最高可至起始劑量）。 ①血小板計(jì)數(shù)血小板減少時(shí)的推薦劑量調(diào)整：當(dāng)血小板計(jì)數(shù)推薦療程首次降至＜25×109/L時(shí)，推薦療程為暫停本品治療，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到≥25×109/L。恢復(fù)到≥25×109/L時(shí)在下一周期恢復(fù)治療時(shí)，可按劑量下調(diào)水平-1重新開始本品治療。此后每當(dāng)降至≤25×109/L時(shí)，推薦療程為暫停本品治療，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到≥25×109/L。恢復(fù)到≥25×109/L時(shí)可以按下一個(gè)更低的劑量水平（劑量下調(diào)水平-2或-3）重新開始本品每日一次治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg、 ②中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）中性粒細(xì)胞減少時(shí)的推薦劑量調(diào)整當(dāng)中性粒細(xì)胞首次降至＜0.5×109/L時(shí)，推薦療程暫停本品治療，每周檢查一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。恢復(fù)到≥0.5×109/L且中性粒細(xì)胞減少為唯一觀察到的毒性時(shí)如果該事件發(fā)生在某治療周期前15天并己得到了改善，則在本品停用7天后，即可按起始劑量重新開始本品每日一次的治療。如果該事件發(fā)生在某治療周期中的第15天之后，則至少在該28天周期中余下的日期內(nèi)暫停給藥。恢復(fù)到≥0.5×109/L，但除中性粒細(xì)胞減少外還觀察到了其它劑量依賴性血液學(xué)毒性時(shí)可以按劑量下調(diào)水平-1重新開始本品每日一次的治療。此后每當(dāng)降至＜0.5×109/L時(shí)暫停本品治療。恢復(fù)到≥0.5×109/L可以按下一個(gè)更低劑量水平（劑量下調(diào)水平-1，-2或-3）重新開始本品每日一次的治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長(zhǎng)因子對(duì)患者進(jìn)行治療。 （3）多發(fā)性骨髓瘤患者的其它3/4級(jí)毒性反應(yīng)如果發(fā)生了與本品相關(guān)的3/4級(jí)毒性反應(yīng)，則需暫停治療，待醫(yī)生判斷其毒性反應(yīng)緩解至≤2級(jí)時(shí)，再按低一級(jí)的劑量水平重新開始治療。 3、重度腎功能不全患者（肌酐清除率30mL/min且不需要透析）的劑量調(diào)整：對(duì)重度腎功能不全患者（肌酐清除率30mL/min）的推薦起始劑量為每28天周期的第1-21天中隔日服用來(lái)那度胺15mg。如果出現(xiàn)上述3/4級(jí)毒性反應(yīng)，則根據(jù)以下步驟下調(diào)來(lái)那度胺的劑量： 針對(duì)重度腎功能不全患者的來(lái)那度胺劑量下調(diào)步驟（隔日給藥方案）（肌酐清除率＜30mL/min且不需要透析）劑量水平為起始劑量，每28天周期中第1-21天的來(lái)那度胺劑量第1-21天隔日服用15mg；劑量下調(diào)水平-1，每28天周期中第1-21天的來(lái)那度胺劑量第1-21天隔日服用10mg/；劑量下調(diào)水平-2，每28天周期中第1-21天的來(lái)那度胺劑量第1-21天隔日服用5mg。在治療（首個(gè)周期第1天）前即有中度或重度腎功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治療期間有改善，則可適當(dāng)增加本品劑量，依據(jù)醫(yī)生的判斷，可將劑量上調(diào)至適當(dāng)?shù)乃健?4、肝功能不全患者的用藥尚未在肝功能不全患者中對(duì)本品進(jìn)行正式的研究，對(duì)這一人群暫無(wú)特殊的劑量建議。不認(rèn)為來(lái)那度胺經(jīng)由肝臟代謝；未經(jīng)代謝的來(lái)那度胺主要是通過(guò)腎臟途徑清除。

口服，一次3粒，一日3次，飯后服。經(jīng)期停服。療程3個(gè)月，或遵醫(yī)囑

1、孕婦。 2、未達(dá)到所有避孕要求的可能懷孕的女性。（見注意事項(xiàng)和孕婦及哺乳期婦女用藥） 3、對(duì)本品活性成分或其中任何輔料過(guò)敏者。

偶見藥后胃脘不適，隱痛，停藥后可自行消失。

本品適用于與地塞米松合用，治療曾接受過(guò)至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。

活血、化瘀。用于婦人淤血阻絡(luò)所致經(jīng)閉，痛經(jīng)，產(chǎn)后惡露不盡，子宮肌瘤，慢性盆腔炎包塊，痛經(jīng)，子宮內(nèi)膜異位癥，卵巢囊腫見上述癥候者

1、MM-009和MM-010研究中復(fù)發(fā)，難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)： （1）在2項(xiàng)關(guān)鍵性、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究（MM-009和MM-010）中，來(lái)那度胺的劑量為：每28天周期中的第1-21天每日口服來(lái)那度胺25mg。地塞米松劑量為：在前4個(gè)每28天的周期中，每個(gè)周期的第1-4天、第9-12天、第17-20天每日一次口服地塞米松40mg；之后的每28天周期中，則僅在每個(gè)周期的第1-4天每日一次口服地塞米松40mg。 （2）所評(píng)估的數(shù)據(jù)來(lái)自于兩個(gè)研究中至少接受過(guò)一次來(lái)那度胺/地塞米松（353例）或安慰劑/地塞米松（350例）給藥的703例患者。來(lái)那度胺/地塞米松組的研究治療中位暴露持續(xù)時(shí)間（44.0周）顯著長(zhǎng)于安慰劑/地塞米松組（23.1周），造成這一差異的原因是來(lái)那度胺/地塞米松組中因疾病進(jìn)展而終止研究治療的發(fā)生率（39.7%）低于安慰劑/地塞米松組（70.4%）。 （3）來(lái)那度胺/地塞米松組有325名（92%）患者出現(xiàn)了至少一起不良反應(yīng)，安慰劑/地塞米松組為288名（82%）。 （4）最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括：靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）（見注意事項(xiàng)）；4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（見注意事項(xiàng)）。最常見的不良反應(yīng)為：疲乏（43.9%），中性粒細(xì)胞減少（42.2%），便秘（40.5%），腹瀉（38.5%），肌肉痙攣（33.4%），貧血（31.4%），血小板減少（21.5%），和皮疹（21.2%）。在來(lái)那度胺/地塞米松治療組，有269例（76%）患者發(fā)生了至少一次暫停用藥，其中有些曾有過(guò)劑量下調(diào)。與之相比，在安慰劑/地塞米松治療組，發(fā)生這類情況的患者為199例（57%）。在這些有過(guò)一次暫停用藥（包括有過(guò)劑量下調(diào)）的患者中，來(lái)那度胺/地塞米松治療組有50%的患者至少有過(guò)一次額外的暫停用藥，其中有些曾有過(guò)劑量下調(diào)。與之相比，安慰劑/地塞米松治療組中有21%的患者發(fā)生過(guò)這類情況。與安慰劑/地塞米松治療組相比，大多數(shù)不良事件以及3/4級(jí)不良事件在來(lái)那度胺/地塞米松組中都發(fā)生得更為頻繁。 2、MM-021研究中復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中國(guó)患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)： （1）在中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、單組、開放性Ⅱ期臨床研究（MM-021），來(lái)那度胺的劑量為：每28天周期中的第1-21天每日口服來(lái)那度胺25mg，聯(lián)合低劑量地塞米松：每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天給藥。表8、9和10數(shù)據(jù)源自于在中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者中正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究MM-021，這些患者至少完成了6個(gè)周期來(lái)那度胺治療或由于任何原因停止治療。在本試驗(yàn)中，199例患者接受至少一劑研究藥物。67（33.7%）例患者由于不良事件導(dǎo)致來(lái)那度胺給藥中斷，這67例患者中有28（14.1%）例在中斷給藥后進(jìn)行了劑量下調(diào)。 （2）中期數(shù)據(jù)顯示最常見3/4級(jí)不良事件是：貧血；肺炎最常見不良事件：貧血（113/199受試者，56.8%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（76/199受試者，38.2%）、中性粒細(xì)胞減少（67/199受試者，33.7%）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（62/199受試者，31.2%）。 3、其它不良反應(yīng)的描述：靜脈血栓栓塞、深靜脈血栓和肺栓塞：（見【注意事項(xiàng)】） 來(lái)那度胺/地塞米松組中，深靜脈血栓（DVT）被報(bào)告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)（7.4%）或3/4級(jí)不良反應(yīng)（8.2%）的幾率均高于安慰劑/地塞米松組（分別為3.1%和3.4%）。兩組之間由于深靜脈血栓而停藥的幾率相近。來(lái)那度胺/地塞米松組中，肺栓塞報(bào)告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，包括3/4級(jí)不良反應(yīng)（3.7%），該不良反應(yīng)的幾率高于安慰劑/地塞米松組（0.9%）。兩組之間由于肺栓塞而停藥的幾率相近。其它不良反應(yīng)在本品用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究中，還報(bào)告了上文未列出但發(fā)生率≥1%且發(fā)生率比安慰組高出至少兩倍的藥物不良反應(yīng)，包括：血液和淋巴系統(tǒng)疾病：全血細(xì)胞減少、自身免疫性溶血性貧血心臟疾病：心動(dòng)過(guò)緩、心肌梗塞、心絞痛內(nèi)分泌疾病：多毛癥眼科疾病：失明、高眼壓胃腸道疾病：胃腸道出血，舌痛全身性疾病和給藥部位反應(yīng)：不適檢查：肝功能檢查異常、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦缺血精神疾病：情緒波動(dòng)、幻覺、性欲缺乏生殖系統(tǒng)和乳腺疾病：勃起功能障礙呼吸系統(tǒng)、胸廓和縱膈疾病：咳嗽、聲音嘶啞皮膚和皮下組織疾病：皮疹、皮膚色素過(guò)度沉著。

調(diào)節(jié)血流變、改善血 液的“粘、濃、凝、聚”。 抑制血小板凝集， 抑制血栓形成，對(duì)實(shí)驗(yàn)性DIC有預(yù)防作用。 鎮(zhèn)痛：對(duì)外周性及中樞性 疼痛均有明顯抑制作用。 抗炎：對(duì)急性、亞急性或慢性炎癥均有明顯抑制作用。 對(duì)子宮平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用：興奮與抑制。 調(diào)節(jié)內(nèi)分 泌：有類似LHRH作用與弱抗磁性激素作用。 調(diào)節(jié)免疫：增強(qiáng)免疫功能，抗自身免疫。 抗腫瘤。 調(diào)節(jié)血流變、改善血 液的“粘、濃、凝、聚”。 抑制血小板凝集， 抑制血栓形成，對(duì)實(shí)驗(yàn)性DIC有預(yù)防作用。 鎮(zhèn)痛：對(duì)外周性及中樞性 疼痛均有明顯抑制作用。 抗炎：對(duì)急性、亞急性或慢性炎癥均有明顯抑制作用。 對(duì)子宮平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用：興奮與抑制。 調(diào)節(jié)內(nèi)分 泌：有類似LHRH作用與弱抗磁性激素作用。 調(diào)節(jié)免疫：增強(qiáng)免疫功能，抗自身免疫。 抗腫瘤。

1、妊娠警告：來(lái)那度胺是沙利度胺的化學(xué)類似物，結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對(duì)人類有致畸作用的活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來(lái)那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來(lái)那度胺，可能會(huì)發(fā)生致畸作用。 為最大程度地降低與服用本品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是胎兒暴露，必須在一項(xiàng)針對(duì)有懷孕可能的女性的妊娠預(yù)防項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）的指導(dǎo)下方能對(duì)本品開具處方。 該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）有以下強(qiáng)制要求：針對(duì)處方醫(yī)生與患者的培訓(xùn)信息；有控制的藥物發(fā)放系統(tǒng)；Celgene公司對(duì)RMP有效性的隨訪評(píng)估。該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃將服用本品的患者分為不同風(fēng)險(xiǎn)人群：有懷孕可能的女性（WCBP）；無(wú)懷孕可能的女性；男性。為最大程度地減少本品治療時(shí)發(fā)生懷孕的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類型的人群有不同的要求。要求所有的患者都必須履行Celgene公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）以預(yù)防懷孕的發(fā)生，除非有可靠的證據(jù)證明患者沒有懷孕的可能。 2、無(wú)懷孕可能的女性判定標(biāo)準(zhǔn)：下述女性被認(rèn)為是沒有懷孕可能且不需要進(jìn)行妊娠檢測(cè)或接受避孕的咨詢。 （1）已接受子宮切除術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性。 （2）女性已自然絕經(jīng)（但癌癥治療后閉經(jīng)者不能排除懷孕可能）至少連續(xù)24個(gè)月（即在此之前連續(xù)24個(gè)月中的任何時(shí)候都未再有過(guò)月經(jīng)）。 如果主治醫(yī)生不確定某女性患者是否符合無(wú)懷孕可能的女性的判定標(biāo)準(zhǔn)，則建議咨詢婦科醫(yī)生的意見。 3、咨詢：有懷孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有條件： （1）患者須知曉該藥對(duì)胎兒的預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)。 （2）患者須知曉在開始治療前4周直至整個(gè)治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)，都需要不間斷的實(shí)施有效的避孕措施。 （3）即使有可能懷孕的女性出現(xiàn)閉經(jīng)，也必須遵循有效避孕的所有建議。 （4）患者應(yīng)有能力遵循有效的避孕措施。 （5）患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發(fā)現(xiàn)有妊娠風(fēng)險(xiǎn)需立即咨詢醫(yī)師。 （6）患者須知曉在因妊娠檢測(cè)結(jié)果陰性而獲得來(lái)那度胺后，需立即開始治療。 （7）患者須知曉每4周一次的妊娠檢測(cè)的必要性，并按時(shí)接受檢測(cè)，已確認(rèn)接受過(guò)輸卵管結(jié)扎者除外。 （8）患者聲明其己知曉使用來(lái)那度胺可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和必須注意的事項(xiàng)。 對(duì)于服用本品的男性患者，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示：來(lái)那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見，所有服用來(lái)那度胺的男性患者都必須符合以下條件： ①知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為，對(duì)胎兒可能有致畸風(fēng)險(xiǎn)。 ②知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為時(shí)需要使用安全套。 針對(duì)有可能懷孕的女性，處方醫(yī)生必須確保：患者遵循Celgene公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中預(yù)防懷孕的要求，包括確認(rèn)患者對(duì)這些要求已有充分的理解；患者聲明同意前述的所有條件。 4、避孕： （1）在開始治療前4周、整個(gè)治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)（即使有暫停用藥），有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)的禁欲并且要對(duì)此進(jìn)行每月一次的確認(rèn)。如果未實(shí)施有效的避孕措施，則患者必須向經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的相關(guān)醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行有關(guān)避孕措施的咨詢，以便開始有效的避孕。 以下是適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ㄊ纠焊咝П茉蟹椒ǎ簩m內(nèi)節(jié)育器（IUD）、激素（激素埋植劑，左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（IUS），長(zhǎng)效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素-僅片劑，如去氧孕烯）、輸卵管結(jié)扎、配偶輸精管結(jié)扎、有效避孕方法：男用安全套、女用避孕隔膜、宮頸帽。采用激素方法避孕，應(yīng)在本品治療前4周開始使用。 （2）由于使用來(lái)那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所升高，因此不建議合用口服復(fù)方避孕藥（見[藥物相互作用]）。 （3）如果患者目前正在合用口服復(fù)方避孕藥，應(yīng)改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在停止服用口服復(fù)方避孕藥后的4-6周內(nèi)仍持續(xù)存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會(huì)降低（見[藥物相互作用]）。 （4）埋植劑和左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)在植入時(shí)可增高感染和陰道不規(guī)則出血的風(fēng)險(xiǎn)。特別是對(duì)有中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗生素。 （5）一般不建議使用含銅宮內(nèi)節(jié)育器，因?yàn)樵谥萌牍?jié)育器時(shí)有發(fā)生感染及造成月經(jīng)失血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)加重有中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者的病情。 5、妊娠檢測(cè)：根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)際，必須在醫(yī)生監(jiān)督下對(duì)有可能懷孕的女性進(jìn)行妊娠檢測(cè)。 要求檢測(cè)的靈敏度至少為25mIU/mL。對(duì)實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測(cè)、開具處方和分發(fā)藥品最好都能在同一天進(jìn)行。應(yīng)在開出處方后的7天以內(nèi)向有可能懷孕的女性患者發(fā)放本品。 （1）開始治療之前，應(yīng)進(jìn)行兩次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測(cè)；在患者己實(shí)行有效避孕至少4周后，第一次檢測(cè)須在開始治療前10-14天進(jìn)行；第二次檢測(cè)須在開始治療前的24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。這些檢測(cè)是為了確保患者在開始本品治療時(shí)沒有懷孕。 （2）隨訪和治療結(jié)束時(shí)，應(yīng)每4周（包括治療結(jié)束后4周）重復(fù)進(jìn)行一次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測(cè)，除非是已確認(rèn)患者進(jìn)行了輸卵管結(jié)扎。這些妊娠檢測(cè)皆應(yīng)在患者在來(lái)醫(yī)院領(lǐng)取處方的訪視前24小時(shí)之內(nèi)完成。 6、男性：在健康受試者中，在用藥期間來(lái)那度胺在精液中的含量極低；且在停藥3天后從精液中已檢測(cè)不出本品。為慎重起見，并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時(shí)間會(huì)有所延長(zhǎng)，所有服用來(lái)那度胺的男性患者，如果其配偶已經(jīng)懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施，則其在整個(gè)治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕。男性患者服用本品期間不應(yīng)捐獻(xiàn)精液。 7、教育材料：為了幫助患者避免胎兒的來(lái)那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫(yī)療專業(yè)人員提供教育材料。目的是強(qiáng)調(diào)來(lái)那度胺有預(yù)期致畸性的警告，在治療開始之前提供避孕建議，并為是否需要進(jìn)行妊娠檢測(cè)提供指南。處方醫(yī)生應(yīng)將所有患者須知的關(guān)于來(lái)那度胺預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)以及嚴(yán)格避孕措施（見“避孕”）的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。 8、其它特殊警告和用藥注意事項(xiàng)： （1）血液學(xué)毒性： 本品會(huì)導(dǎo)致顯著的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。患者在使用本品治療多發(fā)性骨髓瘤的前12周內(nèi)，應(yīng)每2周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)，之后則每月一次。 患者可能需要暫停用藥和/或下調(diào)劑量（見[用法用量]）。 多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來(lái)那度胺和地塞米松時(shí)可導(dǎo)致4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高（來(lái)那度胺/地塞米松治療組為5.1%，而安慰劑/地塞米松組為0.6%）。4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的情況偶見（來(lái)那度胺/地塞米松治療組為0.6%，而安慰劑/地塞米松組為0.0%）（見[不良反應(yīng)]）。建議患者如有發(fā)熱應(yīng)立即報(bào)告。可能需要下調(diào)劑量（見[用法用量]）。如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長(zhǎng)因子對(duì)患者進(jìn)行治療。多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來(lái)那度胺和地塞米松時(shí)可導(dǎo)致3級(jí)和4級(jí)血小板減少的發(fā)生率升高（來(lái)那度胺/地塞米松治療組為9.9%和1.4%，而安慰劑/地塞米松組為2.3%和0.0%）（見不良反應(yīng)）。建議患者和醫(yī)生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導(dǎo)致出血的藥物時(shí)。必要時(shí)可能需要下調(diào)來(lái)那度胺的劑量（見[用法用量]）。來(lái)那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，因此來(lái)那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 （2）深靜脈血栓栓塞和肺栓塞： 使用來(lái)那度胺聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者曾發(fā)生靜脈血栓栓塞事件（主要是深靜脈血栓和肺栓塞）。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，在采用本品與地塞米松聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。（見不良反應(yīng)） 合并使用促紅細(xì)胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此，接受來(lái)那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用促紅細(xì)胞生成素或可能會(huì)使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl時(shí)應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。 建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應(yīng)尋求醫(yī)療救治。建議使用預(yù)防性的抗凝血藥物，特別是對(duì)于存在其它血栓風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。請(qǐng)?jiān)谥?jǐn)慎評(píng)價(jià)個(gè)體患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素后再?zèng)Q定是否采取抗凝血的預(yù)防措施。 如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療。一旦患者經(jīng)抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥己得到控制，可按原來(lái)的劑量（根據(jù)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）重新開始來(lái)那度胺治療。在來(lái)那度胺治療期間，患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療。 （3）心肌梗死： 接受來(lái)那度胺的患者中曾有心肌梗死的報(bào)告，特別是那些己知存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。對(duì)存在己知風(fēng)險(xiǎn)因素（包括曾發(fā)生血栓）的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并采取措施最大程度地降低所有可控性風(fēng)險(xiǎn)因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。 （4）過(guò)敏反應(yīng)： 曾有過(guò)發(fā)生血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）的報(bào)道，這些事件可以產(chǎn)生致命后果。既往使用沙利度胺時(shí)曾發(fā)生過(guò)4級(jí)皮疹的患者應(yīng)避免使用本品。如發(fā)生2-3級(jí)皮疹，應(yīng)考慮暫停或停止用藥。如發(fā)生血管性水腫、4級(jí)皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不得重新開始用藥。 （5）腫瘤溶解綜合征：曾有在來(lái)那度胺治療期間出現(xiàn)致命性腫瘤溶解綜合征的病例報(bào)道。在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。 （6）燃瘤反應(yīng)（TμmorFlareReaction）：本品在用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤的試驗(yàn)中曾發(fā)生燃瘤反應(yīng)，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監(jiān)測(cè)條件的臨床試驗(yàn)中。 （7）第二原發(fā)腫瘤： 在對(duì)既往接受過(guò)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組（1.38/100患者-年）相比，來(lái)那度胺/地塞米松組（3.98/100患者-年）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實(shí)體腫瘤。 在新診斷的多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組（2.5%）相比，來(lái)那度胺組（7.5%）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率增高。對(duì)于侵襲性第二原發(fā)腫瘤，在接受來(lái)那度胺與美法侖聯(lián)合給藥或在大劑量美法侖和自體干細(xì)胞移植（ASCT）立即接受來(lái) 那度胺治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實(shí)體腫瘤；在一些臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行自體干細(xì)胞移植（ASCT）后再接受來(lái)那度胺維持治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例B細(xì)胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。 在開始來(lái)那度胺治療前需考慮第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在治療前及治療期間應(yīng)使用規(guī)范癌癥篩查手段以評(píng)估患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的可能性并酌情予以相應(yīng)治療。 （8）甲狀腺功能：曾有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的病例報(bào)告，應(yīng)考慮對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 （9）周圍神經(jīng)病變：來(lái)那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，己知后者會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變。因此，不能排除長(zhǎng)期使用來(lái)那度胺者發(fā)生神經(jīng)毒性的可能性。 （10）乳糖耐受不良：來(lái)那度胺膠囊中含有乳糖。對(duì)乳糖不能耐受患者，應(yīng)評(píng)估使用本品治療的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。 （11）未使用的膠囊 應(yīng)告戒患者切勿將本品給予其它人，并且在治療結(jié)束時(shí)應(yīng)將未使用的膠囊返還給藥劑師。 9、其它注意：在本品治療期間和停藥后1周內(nèi)，患者不應(yīng)獻(xiàn)血。對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力的影響未研究本品對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力的影響。本品可能對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報(bào)告。因此，建議在駕駛和操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 10、孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠（見禁忌、注意事項(xiàng)），來(lái)那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的有人類致畸作用的活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來(lái)那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的致畸結(jié)果相似（見藥理毒理）。因此，預(yù)期來(lái)那度胺可能會(huì)有致畸作用，故妊娠期間禁用本品（見禁忌）。有可能懷孕的女性應(yīng)使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用來(lái)那度胺期間發(fā)生妊娠，必須停止治療，并且要求其向在畸胎學(xué)方面有專長(zhǎng)或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評(píng)估和建議。如果男性患者在使用來(lái)那度胺期間其配偶發(fā)生了妊娠，則建議該懷孕女性向在畸胎學(xué)方面有專長(zhǎng)或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評(píng)估和建議。在給健康受試者用藥期間，來(lái)那度胺在人類的精液中含量極低；且停藥3天后，在精液中未能檢出本品（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。為慎重起見并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時(shí)間會(huì)有所延長(zhǎng)，對(duì)于使用來(lái)那度胺的所有男性患者，如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施，則在整個(gè)治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4周內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕。 哺乳期婦女，尚不確定來(lái)那度胺是否通過(guò)人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。 11、兒童用藥：尚無(wú)兒童和青少年患者的用藥經(jīng)驗(yàn)。因此，本品不應(yīng)在0-17歲患者中使用。 12、老年用藥：在用本品治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)中，患者的年齡最高為86歲。 在MM-009和MM-010研究中接受本品治療的703名多發(fā)性骨髓瘤患者中，45%的患者年齡≥65歲，12%的患者年齡≥75歲。來(lái)那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的≥65歲患者比例無(wú)顯著差異。在接受來(lái)那度胺/地塞米松的353名患者中，46%的患者年齡≥65歲。在這兩項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，其中接受來(lái)那度胺/地塞米松的患者，65歲以上患者比≤65歲患者更有可能發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰，但未見兩者之間的療效差異。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎并對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 13、藥物過(guò)量：盡管在劑量范圍探索研究中部分患者的服藥劑量高達(dá)150mg，同時(shí)在單劑量研究中部分患者的服藥劑量高達(dá)400mg；但在多發(fā)性骨髓瘤患者中尚無(wú)處理來(lái)那度胺藥物過(guò)量方面的經(jīng)驗(yàn)。這些研究中的劑量限制性毒性基本都是血液學(xué)方面的毒性。如果發(fā)生藥物過(guò)量，建議采用支持治療。

1 孕婦忌服，或遵醫(yī)囑。