鹽酸伊立替康

復(fù)方環(huán)磷酰胺片

本品的主要成分為鹽酸伊立替康。

本品為復(fù)方制劑，其組分為環(huán)磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P?H2O）50mg，人參莖葉總皂苷50mg。

山東辰龍藥業(yè)有限公司

天津金世制藥有限公司

國藥準字H20113414

國藥準字H12021006

本品用于成人轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療，或作為經(jīng)含5-Fu化療失敗的患者的二線治療。

適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞白血病、神母細胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 1、本品推薦劑量為350mg/m2，靜脈滴注30-90分鐘，每三周一次。 2、劑量調(diào)整：對于無癥狀的嚴重中性粒細胞減少癥（中性粒細胞計數(shù)＜500/mm3），中性粒細胞減少伴發(fā)熱或感染（體溫超過38℃，中性粒細胞計數(shù)＜1000/mm3，或嚴重腹瀉（需靜脈輸液治療）的病人，下周期治療劑量應(yīng)從350mg/m2減至300mg/m2，若這一劑量仍出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥，或如上所述的與中性粒細胞減少相關(guān)的發(fā)熱及感染或嚴重腹瀉時，下一周期治療劑量可進一步從300mg/m2減量至250mg/m2。 3、延遲給藥：患者中性粒細胞計數(shù)未恢復(fù)至1500/mm3以上前請勿使用本品。當患者曾出現(xiàn)過嚴重中性粒細胞減少癥或嚴重胃腸道的不良反應(yīng)如腹瀉、惡心和嘔吐時，本品的使用必須推遲到這些癥狀，尤其是腹瀉完全消失為止。 4、療程：本藥應(yīng)持續(xù)使用直到出現(xiàn)客觀的病變進展或難以承受的毒性時停藥。 5、特殊人群： （1）肝功能受損的患者：當患者的膽紅素超過正常值上限由（ULN）的1.0-1.5倍時，發(fā)生重度中性粒細胞減少癥的可能性增加。對該人群應(yīng)經(jīng)常進行全血細胞計數(shù)。當患者的膽紅素超過正常值上限1.5倍時，不可用本品治療。 （2）腎功能受損的患者：本品不宜用于腎功能不良的患者。 （3）老年人：未對老年人進行過特殊藥代動力學(xué)研究。但是，由于老年人各項生理功能，尤其是肝功能的減退機率很大，選擇劑量時須謹慎。

口服。成人常用量，一次1片，一日3～4次。

1、禁用于有慢性腸炎和/或腸梗阻的患者。 2、禁用于對鹽酸伊立替康三水合物或其輔料有嚴重過敏反應(yīng)史的患者。 3、禁用于孕期和哺乳期婦女。 4、禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。 5、禁用于嚴重骨髓功能衰竭的患者。 6、禁用于WHO行為狀態(tài)評分＞2的患者。

骨髓抑制為最常見的毒性，白細胞往往在給藥后10～14天最低，多在第21天恢復(fù)正常，血小板減少比其他烷化劑少見；常見的副反應(yīng)還有惡心、嘔吐。嚴重程度與劑量有關(guān)。 環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生嚴重的出血性膀胱炎，大量補充液體可避免。本品也可致膀胱纖維化。 當大劑量環(huán)磷酰胺（按體重50mg/kg）與大量液體同時給予時，可產(chǎn)生水中毒，可同時給予呋塞米以防止。 環(huán)磷酰胺可引起生殖系統(tǒng)毒性，如停經(jīng)或精子缺乏，妊娠初期給藥可致畸胎。 長期給予環(huán)磷酰胺可產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。 用于白血病或淋巴瘤治療時，易發(fā)生高尿酸血癥及尿酸性腎病。 少見的副作用有發(fā)熱、過敏、皮膚及指甲色素沉著、粘膜潰瘍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、蕁麻疹、口咽部感覺異常或視力模糊。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦用藥特別在妊娠初期的三個月，由于環(huán)磷酰胺有致突變或畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天性畸形。本品在乳汁中排出，在開始用復(fù)方環(huán)磷胺片治療時必須終止哺乳。兒童用藥：本品進進行該項實驗且無可靠參考文獻。老年用藥：本品未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

本品用于成人轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療，或作為經(jīng)含5-Fu化療失敗的患者的二線治療。

適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞白血病、神母細胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。

1、胃腸道：遲發(fā)性腹瀉：腹瀉（用藥24小時后發(fā)生）是本品的劑量限制性毒性反應(yīng)。在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中20%發(fā)生嚴重腹瀉。出現(xiàn)第一次稀便的中位時間為滴注本品后第5天。有個別病例出現(xiàn)偽膜性結(jié)腸炎，其中1例已被細菌學(xué)證實（難辨梭狀芽胞桿菌）。惡心與嘔吐：使用止吐藥后10%患者仍發(fā)生嚴重惡心及嘔吐。其他胃腸道反應(yīng)：腹瀉及/或嘔吐伴隨脫水癥狀已有報導(dǎo)。少于10%的患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的便秘。少見發(fā)生腸梗阻報道。其他輕微反應(yīng)如：厭食、腹痛及黏膜炎。 2、血液學(xué)：中性粒細胞減少是劑量限制性毒性。78.7%的患者均出現(xiàn)過中性粒細胞減少癥，嚴重者（中性粒細胞計數(shù)<500/mm3）占22.6%。在可評價的周期內(nèi)，18%出現(xiàn)中性粒細胞計數(shù)＜1000/mm3，其中7.6%中性粒細胞計數(shù)＜500/mm3,中性粒細胞減少癥是可逆的和非蓄積的，到最低點的中位時間為8天，通常在第22天完全恢復(fù)正常。6.2%的患者（按周期為1.7%）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥合并發(fā)熱。10.3%的患者（按周期為2.5%）出現(xiàn)感染；5.3%的患者（按周期為1.1%）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥引起的感染，2例死亡。貧血的發(fā)生率為58.7%（（其中8%Hb<8g/dl，0.9%Hb<6.5g/dl）。7.4%的患者（按周期為1.8%）出現(xiàn)血小板減少癥（<100000/mm3），（其中0.9%血小板<50000/mm3，按周期為0.2%）。幾乎所有患者均在第22天恢復(fù)。在上市后使用中，曾報道一例因抗血小板抗體導(dǎo)致外周血小板減少癥的病例。 3、急性膽堿能綜合征：9%的患者出現(xiàn)短暫嚴重的急性膽堿能綜合征。主要癥狀為：早發(fā)性腹瀉及其他癥狀，如用藥后第一個24小時內(nèi)發(fā)生：腹痛、結(jié)膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚、流涎增多，以上癥狀于阿托品治療后消失。 4、其他作用：早期的反應(yīng)如呼吸困難、肌肉收縮、痙攣及感覺異常等均有報道。少于10%的患者出現(xiàn)嚴重乏力，其與使用本品的確切關(guān)系尚未闡明。常見脫發(fā)，為可逆的。12%的患者在無感染或嚴重中性粒細胞減少癥的情況下出現(xiàn)發(fā)熱。輕度皮膚反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)及注射部位的反應(yīng)盡管不常見，但也有報道。 5、實驗室檢查：血清中短暫、輕至中度氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為9.2%、8.1%和1.8%（指在無進展性肝轉(zhuǎn)移的患者）。7.3%的患者出現(xiàn)短暫的輕至中度血清肌酐水平升高。

1、本品應(yīng)在有經(jīng)驗的腫瘤專科醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 2、考慮到不良反應(yīng)的性質(zhì)及發(fā)生率，對以下患者應(yīng)在充分權(quán)衡治療帶來的好處及可能發(fā)生的危險后再選用本藥。 （1）患者具有危險因素，特別是WHO行為狀態(tài)評分=2。 （2）在一些罕見的情況下，患者被認為不愿遵守有關(guān)不良反應(yīng)處理措施的忠告時，（當遲發(fā)性腹瀉一旦發(fā)生，需立即和持續(xù)給予大量液體及抗腹瀉治療）。建議醫(yī)院應(yīng)對這類患者嚴格管理。 3、本品不能靜脈推注，靜脈滴注時間亦不得少于30分鐘或超過90分鐘。 4、關(guān)于遲發(fā)性腹瀉：患者必須了解，在使用本品24小時后及在下周期化療前任何時間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險。靜脈滴注本品后發(fā)生首次稀便的中位時間是第5天，一旦發(fā)生應(yīng)馬上通知醫(yī)生并立即開始適當?shù)闹委煛＜韧邮苓^腹部/盆腔放療的患者基礎(chǔ)白細胞升高及行為狀態(tài)評分>2的患者，其腹瀉的危險性增加。如治療不當，腹瀉可能危及生命，尤其對于合并中性粒細胞減少癥的患者更是如此。一旦出現(xiàn)第一次稀便，患者需開始飲用大量含電解質(zhì)的飲料并馬上開始抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應(yīng)由使用本品的單位來進行。出院的患者應(yīng)攜帶一定數(shù)量的藥物以便腹瀉發(fā)生時及時治療。另外，當腹瀉發(fā)生時，患者應(yīng)及時就診，目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的氯苯哌酰胺（2mg/2小時）。這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后12小時，中途不得更改劑量，本藥有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12小時，但也不得連續(xù)使用超過48小時。除抗腹瀉治療外，當腹瀉合并嚴重的中性粒細胞減少癥（粒細胞計數(shù)1500/mm3，方可恢復(fù)使用本品治療。當患者出現(xiàn)嚴重?zé)o癥狀的中性粒細胞減少癥（<500/mm3），發(fā)熱（體溫超過38℃）或感染伴中性粒細胞減少（中性粒細胞計數(shù)<1000/mm3），應(yīng)減量（見用法用量部分）。對出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，因其感染的危險性及血液學(xué)毒性會增加，應(yīng)做全血細胞計數(shù)。 6、治療前及每周期化療前均檢查肝功能。肝功能不良患者（膽紅素在正常值上限1.0-1.5，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限的5倍時）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥及發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的危險性很大，應(yīng)嚴密監(jiān)測。本品禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。 7、每次用藥前應(yīng)預(yù)防性使用止吐藥。本藥引起惡心、嘔吐的報道很常見。嘔吐合并遲發(fā)性腹瀉的患者應(yīng)盡快住院治療。 8、若出現(xiàn)急性膽堿能綜合征（早發(fā)性腹瀉及其他不同癥狀如出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎），應(yīng)使用硫酸阿托品治療（0.25mg皮下注射）。對氣喘的患者應(yīng)小心謹慎。對有急性、嚴重的膽堿能綜合征患者，下次使用本品時，應(yīng)預(yù)防性使用硫酸阿托品。 9、老年人由于各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時應(yīng)謹慎。 10、治療期間及治療結(jié)束后3個月應(yīng)采取避孕措施。 11、對駕駛和操作機器能力的影響：患者應(yīng)注意，在使用本品24小時內(nèi)，有可能出現(xiàn)頭暈及視力障礙，因此建議當這些癥狀出現(xiàn)時請勿駕車或操作機器。 12、孕婦及哺乳期婦女用藥：由于本品在兔和大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性，胎兒毒性及致畸性。因此，妊娠期間不能使用本品。育齡婦女在接受本品治療期間應(yīng)避免懷孕，且如一旦懷孕應(yīng)立即通知醫(yī)生。目前尚無法證實伊立替康是否會從人類乳汁分泌，但因為可能對哺乳嬰兒造成的不良反應(yīng)，在使用本品治療期間應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。 13、兒童用藥：兒童使用安全有效性還未確定。 13、老年用藥：由于老年患者各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能的減退，因此老年患者使用本品時劑量選擇應(yīng)慎重。 14、藥物過量：Ⅰ期研究中，在嚴密觀察下劑量曾高達750mg/m2。最顯著的不良反應(yīng)是嚴重中性粒細胞減少癥和腹瀉。因而，為防使用過量，應(yīng)在專科醫(yī)院使用。目前尚無已知的解毒劑。

1.下列情況應(yīng)慎用：骨髓抑制、有痛風(fēng)病史、肝功能損害、感染、腎功能損害、腫瘤細胞浸潤骨髓、有泌尿素結(jié)石史、以前曾接受過化療或放射治療。 2.用藥期間須定期檢查白細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)，腎功能（尿素氮 肌酐消除率），肝功能（血清膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶）及血清尿酸水平。 3.腎功能損害時，環(huán)磷酰胺的劑量應(yīng)減少至治療量的1/2～1/3。 4.白血病、淋巴瘤病人出現(xiàn)尿酸性腎病時，可采用以下的方法預(yù)防，大量補液、堿化尿液及（或）給予別嘌醇。 5.當腫瘤細胞浸潤骨髓或以往的化療或放射治療引起嚴重骨髓抑制，環(huán)磷酰胺的劑量應(yīng)減少至治療量的1/2～1/3。 6.如有明顯的白細胞減少（特別是粒細胞減少）或血小板減少，應(yīng)停用本品。 7.對診斷的干擾：本品可使血清膽堿酯酶減少，血及尿中尿酸水平增加。