吉非替尼

復方甘草酸苷片

本品主要成分為吉非替尼。

本品為復方制劑，其組份（每片）為：甘草酸苷（Glyeyrrhizin）25mg、（甘草酸單胺鹽Monoammonium Glycyrrhizinate 35mg）、甘氨酸（Aminoacetic Acid）25mg、蛋氨酸（Methionine）25mg。

山東安弘制藥有限公司

Akiyama Jozai Co., Ltd.

國藥準字H20160013

注冊證號H20171325

本品作為二線或三線藥物，用于治療既往接受化療（主要指鉑類和紫杉烷類）失敗的局部晚期轉移性非小細胞肺癌。

治療慢性肝病，改善肝功能異常。可用于治療濕疹、皮膚炎、斑禿。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 吉非替尼片： 1、本品的推薦劑量為250mg，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時間不足12小時，則患者不應再服用漏服的藥物。患者不可為了彌補漏服的劑量而服用加倍的劑量（一次服用兩倍劑量）。 2、當不能整個片劑給藥時，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料）無需壓碎，攪拌至完全分散（約需15分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。 3、無需因下述情況不同調整給藥劑量：年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉移而引起的中至重度肝功能損害。 4、劑量調整：當患者出現不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復每天250mg的劑量。 5、兒童中使用：目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

成人通常1次2-3片，小兒1次1片，1日3次飯后口服。可依年齡、癥狀適當增減。

已知對該活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重過敏反應者。

假性醛固酮癥(發生率不明)。另外，可出現乏力感、肌力低下、肌肉痛、四肢痙攣、麻痹等橫紋肌溶解的癥狀。(不良反應請詳見說明書)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦及哺乳期婦女，應在權衡治療利大于弊后慎重給藥。兒童用藥：尚未有藥理、毒理或者藥代動力學方面與成人差異的試驗。藥物使用請參見【用法用量】和【注意事項】。老年用藥：基于臨床應用經驗，高齡者有易發低血鉀副作用傾向，因此需在密切觀察基礎上，慎重給藥。

本品作為二線或三線藥物，用于治療既往接受化療（主要指鉑類和紫杉烷類）失敗的局部晚期轉移性非小細胞肺癌。

治療慢性肝病，改善肝功能異常。可用于治療濕疹、皮膚炎、斑禿。

1、最常見（發生率20％以上）的藥物不良反應（ADRs）為腹瀉和皮膚反應（包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢），一般見于服藥后的第一個月內，通常是可逆性的。大約10％的患者出現嚴重的藥物不良反應（按照美國國立癌癥研究所[NCI]通用毒性評價標準[CTC]3或4級）。因ADR停止治療的患者有約3％。 2、各身體系統發生的不良反應： （1）消化系統：十分常見：腹瀉、惡心、嘔吐、口炎。常見：繼發于腹瀉，惡心，嘔吐或厭食的脫水；口干。偶見：胰腺炎、消化道穿孔。 （2）肝膽系統：十分常見：丙氨酸氨基轉移酶升高。常見：天門冬氨酸氨基轉移酶升高、總膽紅素升高。偶見：肝炎。 （3）皮膚及皮下組織異常：十分常見：皮膚反應、膿皰疹，在紅斑的基礎上有時伴皮膚干燥發癢及皸裂。常見：指甲異常、脫發。偶見：過敏反應，包括血管性水腫和蕁麻疹。罕見：大皰狀況，包括中毒性表皮壞死松解癥，Stevens-Johnson綜合征和多形性紅斑。皮膚血管炎。 （4）代謝和營養紊亂：十分常見：厭食。 （5）全身性疾病及給藥部位反應：十分常見：虛弱。常見：發熱。 （6）眼科：常見：結膜炎，眼瞼炎和眼干。偶見：可逆的角膜糜爛，有時伴睫毛生長異常角膜炎。 （7）血管系統：常見：出血，如鼻出血和血尿。 （8）呼吸：常見：間質性肺病（ILD），常較嚴重，已有致死性病例的報道。 （9）腎臟和泌尿系統：常見：無癥狀的血肌酐實驗室值升高、蛋白尿、膀胱炎。罕見：出血性膀胱炎。

1、當考慮本品用于晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療時，推薦對所有患者的腫瘤組織進行EGFR突變檢測。如果腫瘤標本不可評估，則可使用從血液（血漿）標本中獲得的循環腫瘤DNA（ctDNA）。 2、只能使用經論證可用于測定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態的檢測方法，檢測方法須穩定、可靠并且靈敏，以避免出現假陰性或假陽性的測定結果。 3、間質性肺病：觀察到接受本品治療的患者發生間質性肺病，可急性發作，有死亡病例報告。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發熱，應中斷本品治療，立即進行檢查。當證實有間質性肺病時，應停止使用本品，并對患者進行相應的治療。 4、一項在日本進行的流行病學病例對照研究中，對接受本品或化療的3159名非小細胞肺癌患者進行為期12周的隨訪，確定了以下出現間質性肺病的高風險因素（不考慮患者接受的本品還是化療）：吸煙，較差的體力狀態（PS≥2），在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50%，距非小細胞肺癌診斷時間較短（＜6個月），原有間質性肺炎，年齡較大（≥55歲），伴有心臟疾病。兩治療組中發展為ILD的患者，如具有以下危險因素則死亡率增加：吸煙、在CT掃描上正常肺組織減少≤50%、原有間質性肺炎、年齡較大（≥65歲），病灶與胸膜粘連（≥50%）。 6、肝毒性：已觀察到肝功能檢查異常（包括丙氨酸氨基轉移酶升高，天門冬氨酸氨基轉移酶升高，膽紅素升高），偶見有表現為肝炎。已有肝衰竭的個例報告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉氨酶輕中度升高的患者應慎用本品。如果肝轉氨酶升高加重，應考慮停藥。 7、嚴重持續的腹瀉：當患者出現重度或持續性腹瀉、惡心、嘔吐或厭食癥狀時，應告誡其即刻就醫，因為這些癥狀均可能間接引起脫水。這些癥狀應按臨床指證進行處理。 8、消化道穿孔：服用本品治療的患者中已有消化道穿孔的報道，涉及的大多數患者本身包含其他已知的風險因素（如，同時服用類固醇藥物、非甾體類抗炎藥；消化道基礎疾病、潰瘍、年齡、吸煙史、穿孔部位的腸道轉移腫瘤）。 9、眼部癥狀：出現任何提示角膜炎的癥狀或體征（如急性或加重的：眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼部疼痛和/或眼部發紅）的患者應立即轉診至眼科專科醫生處。 10、如確診為潰瘍性角膜炎，則應中斷本品治療；如果癥狀無緩解，或癥狀在再次服用本品時復發，則應考慮永久性終止本品治療。 11、與其它藥物的相互作用：誘導CYP3A4活性增加的物質可以增加本品的代謝，降低本品的血漿濃度。因此當本品與CYP3A4誘導物（如，苯妥英、卡馬西平、利福平、巴比妥類或圣約翰草）聯合使用時，可能降低本品療效。 12、已報道在服用華法林的一些患者中出現INR(InternationalNormalisedRatio，國際標準化比率)升高及/或出血事件。服用華法林的患者應定期監測凝血酶原時間或INR的改變。 13、能顯著而持續升高胃pH的藥物，可能降低吉非替尼的平均血漿濃度從而可能降低吉非替尼療效。在Ⅱ期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時使用，顯示本品可能會加劇長春瑞濱引起的中性粒細胞減少的作用。 14、其它：在本品的臨床試驗中有腦血管事件的報告，但與本品的關系未確定。在一項對兒科患者進行本品和放療治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，45名入選患者（這些患者為新診斷出腦干神經膠質瘤或未完全切除的幕上惡性神經膠質瘤）中，發生4例（1例死亡）中樞神經系統出血。在一項單用本品治療的臨床研究中，一位患有室管膜瘤的兒童也出現了中樞神經系統出血。沒有證據證明接受本品治療的成年NSCLC患者的腦出血風險增高。 15、對駕駛及操縱機器能力的影響：在本品治療期間，可出現虛弱的癥狀，出現這些癥狀的患者在駕駛或操縱機器時應給予提醒。 16、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠期使用：目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。 （2）哺乳期使用：在接受本品治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂養。目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳，但當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。 17、兒童用藥：目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。 18、藥物過量：對于服用過量本品還沒有專門的治療方法，對于藥物過量引起的不良反應應給予對癥處理，特別是嚴重腹瀉應按臨床指征管理。在I期臨床試驗中，少量患者服用到每天1000mg的劑量，觀察到一些不良反應的發生頻率增加和嚴重程度升高，主要是腹瀉和皮疹。在一個研究中少量病人每周接受1500mg-3500mg劑量的治療。該研究中吉非替尼暴露量不隨著劑量的增加而增加，不良反應主要為輕度到中度嚴重性，與吉非替尼已知的安全性特性一致。

1.慎重給藥: 對高齡患者應慎重給藥（高齡患者低鉀血癥發生率高）（參照老年患者用藥）。 2.一般注意事項:由于該制劑中含有甘草酸苷，所以與含其它甘草制劑并用時，可增加體內甘草酸苷含量，容易出現假性醛固酮增多癥，應予注意。 3.給藥時注意:藥品交付時，應指導服藥時請將片劑從鋁鉑包裝中取出后再服用（有報導將鋁鉑包裝一起服用而導致食道粘膜損傷，甚至穿孔引起縱膈炎癥等危重并發癥）。