吉非替尼

(可威)磷酸奧司他韋顆粒

本品主要成分為吉非替尼。

本品主要成份為磷酸奧司他韋。

山東安弘制藥有限公司

宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司

國藥準字H20160013

國藥準字H20093721

本品作為二線或三線藥物，用于治療既往接受化療（主要指鉑類和紫杉烷類）失敗的局部晚期轉移性非小細胞肺癌。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數(shù)據(jù)尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 吉非替尼片： 1、本品的推薦劑量為250mg，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時間不足12小時，則患者不應再服用漏服的藥物。患者不可為了彌補漏服的劑量而服用加倍的劑量（一次服用兩倍劑量）。 2、當不能整個片劑給藥時，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料）無需壓碎，攪拌至完全分散（約需15分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。 3、無需因下述情況不同調整給藥劑量：年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉移而引起的中至重度肝功能損害。 4、劑量調整：當患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復每天250mg的劑量。 5、兒童中使用：目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

本品用溫開水完全溶解后口服。磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。流感的治療 在流感癥狀開始的第一天或第二天(理想狀態(tài)為36小時內)就應開始治療。劑量指導 成人和青少年磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余詳見說明書。

已知對該活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重過敏反應者。

臨床研究經(jīng)驗成人治療試驗在成人流感治療的皿期臨床試驗中，共有1887名患者參加試驗，分別接受安慰劑、75毫克磷酸奧司他韋和150毫克磷酸奧司他韋治療，報告的不良事件中發(fā)生率最高的是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在第一次服藥時發(fā)生。絕大多數(shù)的情況下沒有導致患者停用研究藥物。在推薦劑量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于惡心中途退出試驗，另有3名患者因為嘔吐中途退出試驗。在成人m期臨床試驗中，-些不良事件的發(fā)生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組高。發(fā)生率ge；1%的不良事件如表1所示。這些數(shù)據(jù)總結了健康的年輕人和高危患者(指流感并發(fā)癥的發(fā)生風險高的人群，例如年老患者、患有慢性心臟病或者呼吸道疾病的患者)。無論是否與藥物有關，磷酸奧司他韋組比安慰劑組發(fā)生率高的不良反應包括惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠和頭暈。表1：奧司他韋75毫克、每日2次治療自然獲得性流感時發(fā)生率ge；1%不良事件總結。詳見說明書。包括了流感治療試驗中服用奧司他韋75毫克、每日2次的患者中所有發(fā)生率ge；1%的不良事件。總的來看，高危患者中不良反應的發(fā)生率與健康成年人的發(fā)生率相似。流感預防的試驗總共3434人參加了m期流感預防的

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠 對大鼠和家免進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現(xiàn)未斷奶幼鼠的生長遲滯，產程也延長。在對大鼠進行的生育和生殖毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力產生影響。大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母免的15-20%。對于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無足夠的數(shù)據(jù)，因此不可能評價磷酸奧司他韋導致胎兒畸形或胎兒毒副反應的潛在可能性。因此只有在預期利益大于潛在危險時妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋。哺乳對哺乳期大鼠，奧司他韋和其活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)可從乳汁中分泌。目前尚不知奧司他韋和其活性代謝產物會不會從人乳中分泌。由動物試驗數(shù)據(jù)初步推斷，估算人乳中每日約有0.01毫克奧司他韋，0.3毫克活性代謝產物。因此只有在對哺乳母親的預期利益大于對嬰兒的潛在危險時才可服用磷酸奧司他韋。兒童用藥：用藥劑量參見【用法用量】。磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。老年用藥：用于老年患者治療和預防時劑量不需要調整(見【藥代動力學】)。

本品作為二線或三線藥物，用于治療既往接受化療（主要指鉑類和紫杉烷類）失敗的局部晚期轉移性非小細胞肺癌。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數(shù)據(jù)尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

1、最常見（發(fā)生率20％以上）的藥物不良反應（ADRs）為腹瀉和皮膚反應（包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢），一般見于服藥后的第一個月內，通常是可逆性的。大約10％的患者出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應（按照美國國立癌癥研究所[NCI]通用毒性評價標準[CTC]3或4級）。因ADR停止治療的患者有約3％。 2、各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良反應： （1）消化系統(tǒng)：十分常見：腹瀉、惡心、嘔吐、口炎。常見：繼發(fā)于腹瀉，惡心，嘔吐或厭食的脫水；口干。偶見：胰腺炎、消化道穿孔。 （2）肝膽系統(tǒng)：十分常見：丙氨酸氨基轉移酶升高。常見：天門冬氨酸氨基轉移酶升高、總膽紅素升高。偶見：肝炎。 （3）皮膚及皮下組織異常：十分常見：皮膚反應、膿皰疹，在紅斑的基礎上有時伴皮膚干燥發(fā)癢及皸裂。常見：指甲異常、脫發(fā)。偶見：過敏反應，包括血管性水腫和蕁麻疹。罕見：大皰狀況，包括中毒性表皮壞死松解癥，Stevens-Johnson綜合征和多形性紅斑。皮膚血管炎。 （4）代謝和營養(yǎng)紊亂：十分常見：厭食。 （5）全身性疾病及給藥部位反應：十分常見：虛弱。常見：發(fā)熱。 （6）眼科：常見：結膜炎，眼瞼炎和眼干。偶見：可逆的角膜糜爛，有時伴睫毛生長異常角膜炎。 （7）血管系統(tǒng)：常見：出血，如鼻出血和血尿。 （8）呼吸：常見：間質性肺病（ILD），常較嚴重，已有致死性病例的報道。 （9）腎臟和泌尿系統(tǒng)：常見：無癥狀的血肌酐實驗室值升高、蛋白尿、膀胱炎。罕見：出血性膀胱炎。

1、當考慮本品用于晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療時，推薦對所有患者的腫瘤組織進行EGFR突變檢測。如果腫瘤標本不可評估，則可使用從血液（血漿）標本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。 2、只能使用經(jīng)論證可用于測定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測方法，檢測方法須穩(wěn)定、可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的測定結果。 3、間質性肺病：觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報告。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應中斷本品治療，立即進行檢查。當證實有間質性肺病時，應停止使用本品，并對患者進行相應的治療。 4、一項在日本進行的流行病學病例對照研究中，對接受本品或化療的3159名非小細胞肺癌患者進行為期12周的隨訪，確定了以下出現(xiàn)間質性肺病的高風險因素（不考慮患者接受的本品還是化療）：吸煙，較差的體力狀態(tài)（PS≥2），在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50%，距非小細胞肺癌診斷時間較短（＜6個月），原有間質性肺炎，年齡較大（≥55歲），伴有心臟疾病。兩治療組中發(fā)展為ILD的患者，如具有以下危險因素則死亡率增加：吸煙、在CT掃描上正常肺組織減少≤50%、原有間質性肺炎、年齡較大（≥65歲），病灶與胸膜粘連（≥50%）。 6、肝毒性：已觀察到肝功能檢查異常（包括丙氨酸氨基轉移酶升高，天門冬氨酸氨基轉移酶升高，膽紅素升高），偶見有表現(xiàn)為肝炎。已有肝衰竭的個例報告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉氨酶輕中度升高的患者應慎用本品。如果肝轉氨酶升高加重，應考慮停藥。 7、嚴重持續(xù)的腹瀉：當患者出現(xiàn)重度或持續(xù)性腹瀉、惡心、嘔吐或厭食癥狀時，應告誡其即刻就醫(yī)，因為這些癥狀均可能間接引起脫水。這些癥狀應按臨床指證進行處理。 8、消化道穿孔：服用本品治療的患者中已有消化道穿孔的報道，涉及的大多數(shù)患者本身包含其他已知的風險因素（如，同時服用類固醇藥物、非甾體類抗炎藥；消化道基礎疾病、潰瘍、年齡、吸煙史、穿孔部位的腸道轉移腫瘤）。 9、眼部癥狀：出現(xiàn)任何提示角膜炎的癥狀或體征（如急性或加重的：眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼部疼痛和/或眼部發(fā)紅）的患者應立即轉診至眼科專科醫(yī)生處。 10、如確診為潰瘍性角膜炎，則應中斷本品治療；如果癥狀無緩解，或癥狀在再次服用本品時復發(fā)，則應考慮永久性終止本品治療。 11、與其它藥物的相互作用：誘導CYP3A4活性增加的物質可以增加本品的代謝，降低本品的血漿濃度。因此當本品與CYP3A4誘導物（如，苯妥英、卡馬西平、利福平、巴比妥類或圣約翰草）聯(lián)合使用時，可能降低本品療效。 12、已報道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(InternationalNormalisedRatio，國際標準化比率)升高及/或出血事件。服用華法林的患者應定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR的改變。 13、能顯著而持續(xù)升高胃pH的藥物，可能降低吉非替尼的平均血漿濃度從而可能降低吉非替尼療效。在Ⅱ期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時使用，顯示本品可能會加劇長春瑞濱引起的中性粒細胞減少的作用。 14、其它：在本品的臨床試驗中有腦血管事件的報告，但與本品的關系未確定。在一項對兒科患者進行本品和放療治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，45名入選患者（這些患者為新診斷出腦干神經(jīng)膠質瘤或未完全切除的幕上惡性神經(jīng)膠質瘤）中，發(fā)生4例（1例死亡）中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。在一項單用本品治療的臨床研究中，一位患有室管膜瘤的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。沒有證據(jù)證明接受本品治療的成年NSCLC患者的腦出血風險增高。 15、對駕駛及操縱機器能力的影響：在本品治療期間，可出現(xiàn)虛弱的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機器時應給予提醒。 16、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠期使用：目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。 （2）哺乳期使用：在接受本品治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳，但當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。 17、兒童用藥：目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。 18、藥物過量：對于服用過量本品還沒有專門的治療方法，對于藥物過量引起的不良反應應給予對癥處理，特別是嚴重腹瀉應按臨床指征管理。在I期臨床試驗中，少量患者服用到每天1000mg的劑量，觀察到一些不良反應的發(fā)生頻率增加和嚴重程度升高，主要是腹瀉和皮疹。在一個研究中少量病人每周接受1500mg-3500mg劑量的治療。該研究中吉非替尼暴露量不隨著劑量的增加而增加，不良反應主要為輕度到中度嚴重性，與吉非替尼已知的安全性特性一致。

1.自磷酸奧司他韋上市后，陸續(xù)收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發(fā)生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監(jiān)測。 2.尚無證據(jù)顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。 4.奧司他韋對13歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚末確定。 5.在健康狀況差或不穩(wěn)定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。 6.在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不確定。 7.在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發(fā)癥發(fā)生率無差別。 8.磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社區(qū)出現(xiàn)了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。 9.對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患