依普定(重組人促紅素注射液(CHO細(xì)胞))

伊曲康唑膠囊

本品主要成分為重組人促紅素，系由含有高效表達(dá)人紅細(xì)胞生成素（簡(jiǎn)稱人促紅素）基因組的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞，經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)、分離和高度純化后制成。

化學(xué)名稱：(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮分子式：C35H38Cl2N8O4分子量：705.63

科興生物制藥股份有限公司

天津力生制藥股份有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字S20000008

國(guó)藥準(zhǔn)字H20000124

1、本品用于腎功能不全所致貧血，包括慢性腎功能衰竭進(jìn)行透析及非透析治療者。

伊曲康唑膠囊適用于治療以下疾病：1.婦科：外陰陰道念珠菌病。2.皮膚科/眼科：花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。3.由皮膚癬菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。4.系統(tǒng)性真菌感染：系統(tǒng)性曲霉病及念珠菌病、隱球菌病(包括隱球菌性腦膜炎)、組織胞漿菌病、孢子絲菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各種少見(jiàn)的系統(tǒng)性或熱帶真菌病。

1、腎性貧血：本品應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，可皮下注射或靜脈注射。每周分2-3次給藥，給藥劑量需依據(jù)病人貧血程度、年齡及其它相關(guān)因素調(diào)整，以下方案供參考： （1）治療期：開(kāi)始推薦劑量血液透析患者每周100-150IU/kg體重，非透析病人每周75-100IU/kg體重。若紅細(xì)胞壓積每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/kg體重增加劑量，但最高增加劑量不可超過(guò)30IU/kg體重/周。紅細(xì)胞壓積應(yīng)增加到30-33%，但不宜超過(guò)34vol%。 （2）維持期：如果紅細(xì)胞壓積達(dá)到30-33vol%或血紅蛋白達(dá)到100-110g/L，則進(jìn)入維持治療階段。推薦將劑量調(diào)整至治療期劑量的2/3，然后每2-4周檢查紅細(xì)胞壓積以調(diào)整劑量。避免紅細(xì)胞生成過(guò)速，維持紅細(xì)胞壓積和血紅蛋白在適當(dāng)水平。對(duì)血液透析病人，多采用靜脈給藥。對(duì)腹膜透析或非透析病人，皮下給藥較好一些。每周單次給藥：推薦劑量為成年血透或腹透患者每周10000IU，并依據(jù)患者貧血情況調(diào)整使用劑量。 2、腫瘤化療引起的貧血：當(dāng)病人總體血清紅細(xì)胞生成素水平>200mu/ml時(shí)，不推薦使用本品治療。臨床資料表明，基礎(chǔ)紅細(xì)胞生成素水平低的病人較基礎(chǔ)水平高的療效要好。起始劑量150IUkg/體重/次，皮下注射，每周三次。如果經(jīng)過(guò)8周治療，不能有效地減少輸血需求或增加紅細(xì)胞比容，可增加劑量至200IU/kg體重/次，皮下注射，每周三次。如紅細(xì)胞比容>40%時(shí)，應(yīng)減少本品的劑量直到紅細(xì)胞比容降至36%。當(dāng)治療再次開(kāi)始時(shí)或調(diào)整劑量維持需要的紅細(xì)胞比容時(shí)，本品應(yīng)以25%的劑量減量。如果起始治療劑量即獲得非常快的紅細(xì)胞比容增加（如：在任何2周內(nèi)增加4%），本品也應(yīng)該減量。

口服:伊曲康唑不容于水，餐前服用效果不佳，為達(dá)到最佳吸收，用餐后立即給藥，膠囊必須整個(gè)吞服。詳見(jiàn)說(shuō)明書。

1、未控制的重度高血壓患者。 2、對(duì)本制劑或?qū)ζ渌t細(xì)胞生成素制劑過(guò)敏者。 3、合并感染者，宜控制感染后再使用本品。

常見(jiàn)胃腸道不適，如厭食、惡心、腹痛和便秘。較少見(jiàn)的副作用包括頭痛、可逆性氨基轉(zhuǎn)移酶升高、月經(jīng)紊亂、頭暈和過(guò)敏反應(yīng)(如痛癢、紅斑、風(fēng)團(tuán)和血管性水腫)。有個(gè)例報(bào)告出現(xiàn)了Stevens-Johnson綜合征(重癥多形型紅斑)。已有潛在病理改變并同時(shí)接受多種藥物治療的大多數(shù)患者，在接受伊曲康唑長(zhǎng)療程治療時(shí)可見(jiàn)低血鉀癥、水腫、肝炎和脫發(fā)等癥狀。有個(gè)例報(bào)告出現(xiàn)了外周神經(jīng)病變，但是否與服用伊曲康唑有關(guān)還不能肯定。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.孕婦禁用（除非用于系統(tǒng)性真菌病治療，但仍應(yīng)權(quán)衡利弊）。2.哺乳期婦女不宜使用，育齡婦女使用本品時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧和盟帲阂蛞燎颠蛴糜趦和呐R床資料有限，因此建議不要把伊曲康唑用于兒童患者，除非潛在利益優(yōu)于可能出現(xiàn)的危害。老年用藥：尚不明確。

1、本品用于腎功能不全所致貧血，包括慢性腎功能衰竭進(jìn)行透析及非透析治療者。

伊曲康唑膠囊適用于治療以下疾病：1.婦科：外陰陰道念珠菌病。2.皮膚科/眼科：花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。3.由皮膚癬菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。4.系統(tǒng)性真菌感染：系統(tǒng)性曲霉病及念珠菌病、隱球菌病(包括隱球菌性腦膜炎)、組織胞漿菌病、孢子絲菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各種少見(jiàn)的系統(tǒng)性或熱帶真菌病。

本品耐受性良好，副作用一般較輕微。 1、一般反應(yīng)：少數(shù)病人用藥初期可出現(xiàn)頭痛、低熱、乏力等，個(gè)別病人可出現(xiàn)肌痛、關(guān)節(jié)痛等，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥，極個(gè)別病例上述癥狀持續(xù)存在，應(yīng)考慮停藥。 2、過(guò)敏反應(yīng)：極少數(shù)患者用藥后可能出現(xiàn)皮疹或蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)，包括過(guò)敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品時(shí)，建議先使用少量，確定無(wú)異常反應(yīng)后，再注射全量，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并妥善處理。 3、心腦血管系統(tǒng)：血壓升高、原有的高血壓惡化和因高血壓腦病而有頭痛、意識(shí)障礙、痙攣發(fā)生，甚至可引起腦出血。因此在治療期間應(yīng)注意并定期觀察血壓變化，必要時(shí)應(yīng)減量或停藥，并調(diào)整降壓藥的劑量。 4、血液系統(tǒng)：隨著紅細(xì)胞壓積增高，血液粘度可明顯增高，因此應(yīng)注意防止血栓形成。 5、肝臟：偶有GOT及GPT的上升。 6、胃腸：有時(shí)會(huì)有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉的情況發(fā)生。

1、特別注意： （1）文獻(xiàn)報(bào)道，在慢性腎功能衰竭患者的臨床研究中，促紅細(xì)胞生成素類藥品（ESAs）給藥后，當(dāng)血紅蛋白水平≥13g/dl時(shí)，患者發(fā)生死亡、嚴(yán)重心血管事件和卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。采用個(gè)性化給藥方案，以達(dá)到并保持患者血紅蛋白水平在10-12g/dl范圍內(nèi)。臨床研究中，對(duì)于血紅蛋白水平≥13g/dl的慢性腎功能衰竭患者給予ESAs治療時(shí)，其發(fā)生死亡、嚴(yán)重心血管事件和卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)ESAs治療應(yīng)答不充分的慢性腎功能衰竭患者發(fā)生心血管事件和死亡的危險(xiǎn)比其他患者高。在對(duì)癌癥患者進(jìn)行的臨床對(duì)照研究中，ESAs可增加死亡和嚴(yán)重心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這些事件包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓。這些風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)生可能與血紅蛋白水平在兩周內(nèi)升高超過(guò)1g/dl有關(guān)。 （2）文獻(xiàn)報(bào)道，在對(duì)乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、淋巴癌和宮頸癌患者進(jìn)行的臨床研究中，ESAs可縮短患者的生存期和/或增加腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。為降低包括嚴(yán)重心血管栓塞事件在內(nèi)的這些風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)使用可避免紅細(xì)胞輸注的最小劑量。ESAs僅用于由骨髓抑制性化療引起的貧血。ESAs不適用于骨髓抑制治療患者貧血癥狀消除時(shí)。化療療程結(jié)束后，應(yīng)停止使用ESAs。 （3）文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)圍手術(shù)期未進(jìn)行預(yù)防性抗凝處理患者應(yīng)用重組人促紅素可增加患者發(fā)生深部靜脈血栓的幾率。應(yīng)注意深部靜脈血栓的預(yù)防。 （4）文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）和重癥貧血的患者，伴有或不伴有其他血細(xì)胞減少，有報(bào)道伴有促紅素中和抗體出現(xiàn)。上述報(bào)道主要見(jiàn)于皮下給予ESAs治療的CRF（慢性腎功能衰竭）患者。另有報(bào)道，PRCA也見(jiàn)于采用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎過(guò)程中給予ESAs的患者。若患者突然對(duì)本品失去反應(yīng)，并伴重癥貧血及網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)降低，應(yīng)立即評(píng)估本品失效的原因，包括促紅素中和抗體的出現(xiàn)。如懷疑為與抗促紅素抗體有關(guān)的貧血，則應(yīng)停用ESAs。對(duì)抗體介導(dǎo)性貧血患者，應(yīng)永久停用重組人促紅素。因?yàn)榭贵w可能產(chǎn)生交叉反應(yīng)，也不可換用其他ESAs藥物。 2、一般注意： （1）生物制品的胃腸外給藥，應(yīng)注意過(guò)敏或其它不良反應(yīng)的發(fā)生。 （2）本品用藥期間應(yīng)定期檢查紅細(xì)胞壓積（用藥初期每星期一次，維持期每?jī)尚瞧谝淮危⒁獗苊膺^(guò)度的紅細(xì)胞生成（確認(rèn)紅細(xì)胞壓積36vol%以下），如發(fā)現(xiàn)過(guò)度的紅細(xì)胞生長(zhǎng)，應(yīng)采取暫停用藥等適當(dāng)處理。應(yīng)用36000IU的本品時(shí)，還應(yīng)定期檢查血紅蛋白（每1至2個(gè)星期檢查一次），當(dāng)血紅蛋白高于120g/l時(shí)，不建議繼續(xù)給藥，如發(fā)現(xiàn)過(guò)度的紅細(xì)胞生長(zhǎng)，應(yīng)采取適當(dāng)措施。 （3）接受治療的CRF患者中罕見(jiàn)血卟啉病加重。對(duì)血卟啉病患者應(yīng)慎用重組人促紅素。治療期間，可能發(fā)生絕對(duì)性或功能性缺鐵。功能性缺鐵時(shí)，鐵蛋白水平正常，但轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，其原因可能是因?yàn)椴荒苎杆賱?dòng)員和釋放體內(nèi)的儲(chǔ)存鐵以滿足促紅素刺激作用下骨髓造血加快對(duì)鐵的需求。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度應(yīng)≥20%，鐵蛋白應(yīng)≥100ng/ml。本品治療前和治療期間，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行鐵狀態(tài)評(píng)估，評(píng)估指標(biāo)包括：轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（指血清鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合能力的比值）和血清鐵蛋白。實(shí)際上所有患者最終都需要補(bǔ)鐵以提高或維持轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，使其滿足應(yīng)用本品促進(jìn)的紅細(xì)胞生成所需。手術(shù)病人使用本品，應(yīng)在整個(gè)治療過(guò)程中補(bǔ)充足夠的鐵用以支持紅細(xì)胞生成并避免儲(chǔ)存鐵的耗盡。 （4）本品治療期間會(huì)引起血壓升高，因此治療開(kāi)始前患者血壓應(yīng)得到充分的控制。治療早期，當(dāng)紅細(xì)胞壓積升高時(shí)，約25%的透析患者需要開(kāi)始或加強(qiáng)抗高血壓的治療。應(yīng)用本品治療期間，需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)和控制患者血壓。應(yīng)告知患者進(jìn)行抗高血壓治療和飲食限制的重要性。若血壓難以控制，減少或停用本品，會(huì)使血紅蛋白降低。如果在任何2周的時(shí)間內(nèi)，血紅蛋白上升超過(guò)1g/dl，建議減少本品的使用劑量，因?yàn)楦哐獕杭又乜赡芘c血紅蛋白增長(zhǎng)速度過(guò)快有關(guān)。對(duì)于進(jìn)行血液透析治療的CRF患者，若臨床上具有明顯的缺血性心臟病或充血性心力衰竭，應(yīng)仔細(xì)調(diào)整本品的使用劑量，使血紅蛋白水平達(dá)到并保持在10-12g/dl之間。 （5）對(duì)具有癲癇發(fā)作或血液病（如鐮刀型紅細(xì)胞貧血癥，骨髓增生異常綜合征或高凝血癥）病史患者的用藥安全性和有效性尚未明確。鑒于治療的前90天，癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控血壓和先兆神經(jīng)癥狀。在此期間，患者應(yīng)避免從事有潛在危險(xiǎn)的活動(dòng)如駕駛或操作重型機(jī)械。 （6）血液透析期間，使用本品的患者需要加強(qiáng)肝素抗凝治療，以預(yù)防人工腎臟凝血栓塞。對(duì)伴有缺血性心臟病或充血性心力衰竭的成年CRF患者治療時(shí)，與達(dá)標(biāo)紅細(xì)胞壓積為30%者相比，達(dá)標(biāo)紅細(xì)胞壓積為42%（正常紅細(xì)胞壓積）的患者發(fā)生血栓事件（包括血管通路血栓）的風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)于先前就患有心血管疾病的患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控。 （7）對(duì)有心肌梗死、肺動(dòng)脈栓塞、腦梗塞患者，有藥物過(guò)敏癥病史的患者及有過(guò)敏傾向的患者應(yīng)慎重給藥。 （8）葉酸或維生素B12不足會(huì)降低本品療效。嚴(yán)重鋁過(guò)多也會(huì)影響療效。 （9）應(yīng)用本品有時(shí)會(huì)引起血清鉀輕度升高，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整飲食，若發(fā)生血清鉀升高，應(yīng)遵醫(yī)囑調(diào)整劑量。 （10）預(yù)灌封注射器有裂縫、破損者，有混濁、沉淀等現(xiàn)象不能使用。本產(chǎn)品開(kāi)啟后，應(yīng)一次使用完，不得多次使用。 （11）運(yùn)動(dòng)員慎用。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥：對(duì)孕婦及哺乳期婦女用藥安全性尚未確立。 4、兒童用藥：對(duì)新生兒、嬰兒、幼兒或兒童使用本劑的安全性尚未確立（使用經(jīng)驗(yàn)較少）。 5、老年用藥：高齡患者應(yīng)用本品時(shí)，要監(jiān)測(cè)血壓及血紅蛋白濃度或紅細(xì)胞壓積值，并適當(dāng)調(diào)整給藥量及給藥次數(shù)。 6、藥物過(guò)量：藥物過(guò)量可能會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞壓積過(guò)高，引起各種致命的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。接受過(guò)量藥物的患者應(yīng)密切觀察心血管事件及血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生。如果臨床需要，可采用放血療法控制紅細(xì)胞增多癥。在藥物過(guò)量引起的不良反應(yīng)得到控制以后，重新使用本品治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血紅蛋白濃度是否升高過(guò)快，如果在任何2周內(nèi)血紅蛋白上升超過(guò)1g/dl，建議減少本品的使用劑量。

1.對(duì)持續(xù)用藥超過(guò)1個(gè)月的患者，以及治療過(guò)程中如出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深的患者，建議檢查肝功能。如果出現(xiàn)異常，應(yīng)停止用藥。 2.伊曲康唑絕大部分在肝臟代謝，因而肝功能異常患者慎用（除非治療的必要性超過(guò)肝損傷的危險(xiǎn)性）。 3.當(dāng)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)應(yīng)終止治療。 4.對(duì)腎功能不全的病人，本品的排泄減慢，建議監(jiān)測(cè)本品的血藥濃度以確定適宜的劑量。