依普定(重組人促紅素注射液(CHO細胞))

奧美沙坦酯氫氯噻嗪片

本品主要成分為重組人促紅素，系由含有高效表達人紅細胞生成素（簡稱人促紅素）基因組的中國倉鼠卵巢（CHO）細胞，經細胞培養、分離和高度純化后制成。

本品為復方制劑，其組份為：每片含奧美沙坦酯20mg和氫氯噻嗪12.5mg。

科興生物制藥股份有限公司

第一三共制藥(上海)有限公司

國藥準字S20000008

國藥準字H20100035

1、本品用于腎功能不全所致貧血，包括慢性腎功能衰竭進行透析及非透析治療者。

本品適用于高血壓的治療。本品為固定劑量復方制劑，不適用于高血壓的初始治療。

1、腎性貧血：本品應在醫生的指導下使用，可皮下注射或靜脈注射。每周分2-3次給藥，給藥劑量需依據病人貧血程度、年齡及其它相關因素調整，以下方案供參考： （1）治療期：開始推薦劑量血液透析患者每周100-150IU/kg體重，非透析病人每周75-100IU/kg體重。若紅細胞壓積每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/kg體重增加劑量，但最高增加劑量不可超過30IU/kg體重/周。紅細胞壓積應增加到30-33%，但不宜超過34vol%。 （2）維持期：如果紅細胞壓積達到30-33vol%或血紅蛋白達到100-110g/L，則進入維持治療階段。推薦將劑量調整至治療期劑量的2/3，然后每2-4周檢查紅細胞壓積以調整劑量。避免紅細胞生成過速，維持紅細胞壓積和血紅蛋白在適當水平。對血液透析病人，多采用靜脈給藥。對腹膜透析或非透析病人，皮下給藥較好一些。每周單次給藥：推薦劑量為成年血透或腹透患者每周10000IU，并依據患者貧血情況調整使用劑量。 2、腫瘤化療引起的貧血：當病人總體血清紅細胞生成素水平>200mu/ml時，不推薦使用本品治療。臨床資料表明，基礎紅細胞生成素水平低的病人較基礎水平高的療效要好。起始劑量150IUkg/體重/次，皮下注射，每周三次。如果經過8周治療，不能有效地減少輸血需求或增加紅細胞比容，可增加劑量至200IU/kg體重/次，皮下注射，每周三次。如紅細胞比容>40%時，應減少本品的劑量直到紅細胞比容降至36%。當治療再次開始時或調整劑量維持需要的紅細胞比容時，本品應以25%的劑量減量。如果起始治療劑量即獲得非常快的紅細胞比容增加（如：在任何2周內增加4%），本品也應該減量。

奧美沙坦酯在血容量正常的患者中，作為單一治療的藥物，通常推薦起始劑量為20mg，每日1次。對經2周治療后仍需進一步降低血壓的患者，劑量可增至40mg。劑量大于40mg未顯示出更大的降壓效果。當日劑量相同時，每日2次給藥與每日1次給藥相比沒有顯示出優越性。 對老年患者、中度到明顯的腎功能損害（肌酐清除率 氫氯噻嗪的有效劑量為12.5-50mg，每日1次。 通常在采用奧美沙坦酯或氫氯噻嗪單組分治療無法獲得滿意的療效之后再開始使用復方治療。 復傲坦口服，每日1次，每次1片。復傲坦劑量應個體化。基于降壓效果，劑量可以2-4周的間隔期作調整。在劑量范圍10mg/12.5mg至40mg/25mg之間，復傲坦抗高血壓的效果與給藥劑量呈相關性。 奧美沙坦酯氫氯噻嗪片降壓作用在1周內起效，4周時達降壓效果。 復傲坦可以與其他抗高血壓藥物聯合使用。 如果患者肌酐清除率>30mL/min，可采用復傲坦常規劑量治療。有更嚴重的腎功能損害的患者，髓袢利尿劑將優于噻嗪類利尿劑，因此不推薦使用復傲坦。 肝功能損害者不需要調整劑量（見[藥代動力學]之特殊人群）。

1、未控制的重度高血壓患者。 2、對本制劑或對其他紅細胞生成素制劑過敏者。 3、合并感染者，宜控制感染后再使用本品。

奧美沙坦酯-氫氯噻嗪：通過1243例高血壓患者評價奧美沙坦酯-氫氯噻嗪安全性。復傲坦有良好的耐受性，不良事件的發生率和安慰劑相似，由不良事件引起的臨床試驗退出率也相似。不良事件通常輕微且短暫，并與劑量、性別、年齡及種族差異無關。 在一項安慰劑對照臨床試驗中，無論是否與藥物治療相關，發生率大于2％且高于安慰劑組的不良事件包括：惡心、高尿酸血癥、頭暈和上呼吸道感染。 發生率>2％，但相似于或低于安慰劑組的不良事件包括：頭痛和尿路感染。 在對照或開放的試驗中，無論是否歸因于藥物治療，超過1200例接受奧美沙坦酯-氫氯噻嗪治療的高血壓患者中報道的其它發生率大于1.0％的不良事件包括：胸痛、背痛、外周性水腫、眩暈、腹痛、消化不良、腸胃炎、腹瀉、SGOT升高、GGT升高、SGPT升高、高脂血癥、肌酸磷酸激酶升高、高糖血癥、關節炎、關節痛、肌痛、咳嗽、皮疹和血尿。 接受奧美沙坦酯-氫氯噻嗪治療的1243例患者中，報道有2例面部水腫。使用血管緊張素II受體拮抗劑曾有血管性水腫的報道。 奧美沙坦酯：無論是否與藥物治療相關，在對照或開放試驗中，超過3100位接受奧美沙坦酯單一治療的高血壓患者中報道的發生率

孕婦及哺乳期婦女用藥：當孕婦在懷孕中期和后期用藥時，直接作用于RAS的藥物可引起正在發育的胎兒損傷，甚至死亡。一旦發現妊娠，應當盡快停止使用復傲坦。（見【注意事項】之胎兒毒性）。目前尚不清楚奧美沙坦是否可以經母乳分泌，但哺乳大鼠的乳汁中有少量分泌。因為對哺乳新生兒有潛在的不良影響，必須考慮藥物對母親的重要性以決定中止哺乳或者停藥。噻嗪類藥物能通過胎盤屏障而出現在臍血中，也可以經母乳分泌。因為它對哺乳新生兒有潛在的不良影響，必須考慮藥物對母親的重要性以決定中止哺乳或者停藥。兒童用藥：曾在子宮內暴露于本品的新生兒：如出現少尿或低血壓，則進行維持和腎血流灌注治療，可使用換血療法或透析來逆轉低血壓或作為腎功能障礙的替代療法。尚未建立兒童用藥的安全性和有效性數據。老年用藥：本品的臨床試驗中，老年（≥65歲）受試者的樣本量不足以確定他們對藥物反應是否和年輕成人患者不同。一些相關的臨床試驗也沒有確定老年患者和年輕成人患者之間的不同。考慮到老年人肝、腎或心臟功能衰退的可能性較大和伴隨疾病或其它藥物治療，通常對于老年患者的劑量選擇應謹慎，一般以低劑量開始。奧美沙坦和氫氯噻嗪主要由腎臟排泄，腎功能受損的患

1、本品用于腎功能不全所致貧血，包括慢性腎功能衰竭進行透析及非透析治療者。

本品適用于高血壓的治療。本品為固定劑量復方制劑，不適用于高血壓的初始治療。

本品耐受性良好，副作用一般較輕微。 1、一般反應：少數病人用藥初期可出現頭痛、低熱、乏力等，個別病人可出現肌痛、關節痛等，絕大多數不良反應經對癥處理后可以好轉，不影響繼續用藥，極個別病例上述癥狀持續存在，應考慮停藥。 2、過敏反應：極少數患者用藥后可能出現皮疹或蕁麻疹等過敏反應，包括過敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品時，建議先使用少量，確定無異常反應后，再注射全量，如發現異常，應立即停藥并妥善處理。 3、心腦血管系統：血壓升高、原有的高血壓惡化和因高血壓腦病而有頭痛、意識障礙、痙攣發生，甚至可引起腦出血。因此在治療期間應注意并定期觀察血壓變化，必要時應減量或停藥，并調整降壓藥的劑量。 4、血液系統：隨著紅細胞壓積增高，血液粘度可明顯增高，因此應注意防止血栓形成。 5、肝臟：偶有GOT及GPT的上升。 6、胃腸：有時會有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉的情況發生。

1、特別注意： （1）文獻報道，在慢性腎功能衰竭患者的臨床研究中，促紅細胞生成素類藥品（ESAs）給藥后，當血紅蛋白水平≥13g/dl時，患者發生死亡、嚴重心血管事件和卒中的風險增加。采用個性化給藥方案，以達到并保持患者血紅蛋白水平在10-12g/dl范圍內。臨床研究中，對于血紅蛋白水平≥13g/dl的慢性腎功能衰竭患者給予ESAs治療時，其發生死亡、嚴重心血管事件和卒中的風險較高。對ESAs治療應答不充分的慢性腎功能衰竭患者發生心血管事件和死亡的危險比其他患者高。在對癌癥患者進行的臨床對照研究中，ESAs可增加死亡和嚴重心血管事件發生的風險。這些事件包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓。這些風險的產生可能與血紅蛋白水平在兩周內升高超過1g/dl有關。 （2）文獻報道，在對乳腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、淋巴癌和宮頸癌患者進行的臨床研究中，ESAs可縮短患者的生存期和/或增加腫瘤進展或復發的風險。為降低包括嚴重心血管栓塞事件在內的這些風險，應使用可避免紅細胞輸注的最小劑量。ESAs僅用于由骨髓抑制性化療引起的貧血。ESAs不適用于骨髓抑制治療患者貧血癥狀消除時。化療療程結束后，應停止使用ESAs。 （3）文獻報道，對圍手術期未進行預防性抗凝處理患者應用重組人促紅素可增加患者發生深部靜脈血栓的幾率。應注意深部靜脈血栓的預防。 （4）文獻報道，對于單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）和重癥貧血的患者，伴有或不伴有其他血細胞減少，有報道伴有促紅素中和抗體出現。上述報道主要見于皮下給予ESAs治療的CRF（慢性腎功能衰竭）患者。另有報道，PRCA也見于采用干擾素聯合利巴韋林治療丙型肝炎過程中給予ESAs的患者。若患者突然對本品失去反應，并伴重癥貧血及網織紅計數降低，應立即評估本品失效的原因，包括促紅素中和抗體的出現。如懷疑為與抗促紅素抗體有關的貧血，則應停用ESAs。對抗體介導性貧血患者，應永久停用重組人促紅素。因為抗體可能產生交叉反應，也不可換用其他ESAs藥物。 2、一般注意： （1）生物制品的胃腸外給藥，應注意過敏或其它不良反應的發生。 （2）本品用藥期間應定期檢查紅細胞壓積（用藥初期每星期一次，維持期每兩星期一次），注意避免過度的紅細胞生成（確認紅細胞壓積36vol%以下），如發現過度的紅細胞生長，應采取暫停用藥等適當處理。應用36000IU的本品時，還應定期檢查血紅蛋白（每1至2個星期檢查一次），當血紅蛋白高于120g/l時，不建議繼續給藥，如發現過度的紅細胞生長，應采取適當措施。 （3）接受治療的CRF患者中罕見血卟啉病加重。對血卟啉病患者應慎用重組人促紅素。治療期間，可能發生絕對性或功能性缺鐵。功能性缺鐵時，鐵蛋白水平正常，但轉鐵蛋白飽和度降低，其原因可能是因為不能迅速動員和釋放體內的儲存鐵以滿足促紅素刺激作用下骨髓造血加快對鐵的需求。轉鐵蛋白飽和度應≥20%，鐵蛋白應≥100ng/ml。本品治療前和治療期間，應對患者進行鐵狀態評估，評估指標包括：轉鐵蛋白飽和度（指血清鐵與轉鐵蛋白結合能力的比值）和血清鐵蛋白。實際上所有患者最終都需要補鐵以提高或維持轉鐵蛋白飽和度，使其滿足應用本品促進的紅細胞生成所需。手術病人使用本品，應在整個治療過程中補充足夠的鐵用以支持紅細胞生成并避免儲存鐵的耗盡。 （4）本品治療期間會引起血壓升高，因此治療開始前患者血壓應得到充分的控制。治療早期，當紅細胞壓積升高時，約25%的透析患者需要開始或加強抗高血壓的治療。應用本品治療期間，需嚴格監測和控制患者血壓。應告知患者進行抗高血壓治療和飲食限制的重要性。若血壓難以控制，減少或停用本品，會使血紅蛋白降低。如果在任何2周的時間內，血紅蛋白上升超過1g/dl，建議減少本品的使用劑量，因為高血壓加重可能與血紅蛋白增長速度過快有關。對于進行血液透析治療的CRF患者，若臨床上具有明顯的缺血性心臟病或充血性心力衰竭，應仔細調整本品的使用劑量，使血紅蛋白水平達到并保持在10-12g/dl之間。 （5）對具有癲癇發作或血液病（如鐮刀型紅細胞貧血癥，骨髓增生異常綜合征或高凝血癥）病史患者的用藥安全性和有效性尚未明確。鑒于治療的前90天，癲癇發生的風險增加，應嚴密監控血壓和先兆神經癥狀。在此期間，患者應避免從事有潛在危險的活動如駕駛或操作重型機械。 （6）血液透析期間，使用本品的患者需要加強肝素抗凝治療，以預防人工腎臟凝血栓塞。對伴有缺血性心臟病或充血性心力衰竭的成年CRF患者治療時，與達標紅細胞壓積為30%者相比，達標紅細胞壓積為42%（正常紅細胞壓積）的患者發生血栓事件（包括血管通路血栓）的風險較高。對于先前就患有心血管疾病的患者，應嚴密監控。 （7）對有心肌梗死、肺動脈栓塞、腦梗塞患者，有藥物過敏癥病史的患者及有過敏傾向的患者應慎重給藥。 （8）葉酸或維生素B12不足會降低本品療效。嚴重鋁過多也會影響療效。 （9）應用本品有時會引起血清鉀輕度升高，應適當調整飲食，若發生血清鉀升高，應遵醫囑調整劑量。 （10）預灌封注射器有裂縫、破損者，有混濁、沉淀等現象不能使用。本產品開啟后，應一次使用完，不得多次使用。 （11）運動員慎用。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥：對孕婦及哺乳期婦女用藥安全性尚未確立。 4、兒童用藥：對新生兒、嬰兒、幼兒或兒童使用本劑的安全性尚未確立（使用經驗較少）。 5、老年用藥：高齡患者應用本品時，要監測血壓及血紅蛋白濃度或紅細胞壓積值，并適當調整給藥量及給藥次數。 6、藥物過量：藥物過量可能會導致紅細胞壓積過高，引起各種致命的心血管系統并發癥。接受過量藥物的患者應密切觀察心血管事件及血液學不良反應的發生。如果臨床需要，可采用放血療法控制紅細胞增多癥。在藥物過量引起的不良反應得到控制以后，重新使用本品治療時，應密切監測血紅蛋白濃度是否升高過快，如果在任何2周內血紅蛋白上升超過1g/dl，建議減少本品的使用劑量。

胎兒/新生兒發病和死亡：孕婦服用直接作用于腎素-血管緊張素系統（RAS）的藥物能導致胎兒和新生兒的發病和死亡。全世界已有若干文獻報道了服用血管緊張素轉換酶抑制劑患者的相關病例。一旦發現妊娠，應盡快停止使用復傲坦。 在妊娠中期和晚期，直接作用于RAS的藥物與胎兒和新生兒的損傷有關，包括低血壓、新生兒顱骨發育不全、無尿癥、可逆或不可逆的腎功能衰竭和死亡。也有羊水過少的報道，推測是由于胎兒機能下降引起的。此種情況下的羊水過少與胎兒肢體攣縮、顱面畸形以及肺部發育不全有關。也有早產、宮內發育遲緩和動脈導管未閉的報道，盡管目前尚不清楚是否與用藥有關。 只是在妊娠早期的子宮內藥物暴露未發現會造成上述不良事件。如果胚胎或胎兒僅在妊娠早期暴露于一種血管緊張素II受體拮抗劑，應將該信息向其母親說明。盡管如此，當患者開始妊娠，醫生應讓患者盡快停止使用復傲坦。 極少情況下（可能小于千分之一），無法找到作用于RAS的替代藥物。在這些罕見的情況下，應當告知孕婦藥物對胎兒的潛在危害，并進行系列超聲檢查來評估羊膜內的情況。 當發現羊水過少，除非為了拯救孕婦的生命，應停止使用復傲坦。根據妊娠周數，適當進行宮縮應激試驗（