鹽酸替扎尼定

美洛昔康膠囊

本品主要成份為鹽酸替扎尼定。

本品主要成分為美洛昔康。

四川科瑞德凱華制藥有限公司

廣東人人康藥業(yè)有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20050787

國(guó)藥準(zhǔn)字H20030643

1、下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善：頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。

適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀治療和疼痛性骨關(guān)節(jié)炎(關(guān)節(jié)病、退行性骨關(guān)節(jié)病)的癥狀治療。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 鹽酸替扎尼定片： 1、用于疼痛性肌痙攣時(shí)：口服，一次2mg，一日1-3次。應(yīng)根據(jù)患者年齡、癥狀酌情增減。通常初始劑量為一日2mg，可逐漸增加劑量，分次服用。初始劑量通常在臨睡前服用。 2、用于中樞性肌強(qiáng)直時(shí)：應(yīng)根據(jù)患者需要而作劑量調(diào)整。初始劑量不應(yīng)超過一日6mg（分3次服用），并可每隔半周或一周逐漸增加2-4mg。通常一日12-24mg（分3-4次服用）的用量已可獲得良好的療效，每天的總量不能超過36mg。

口服，用水或流質(zhì)送服吞咽。1.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：每天15mg(2粒)，根據(jù)治療后反應(yīng)，劑量可減至7.5mg(1粒)/天。2.對(duì)于不良反應(yīng)有可能增加的病人：治療開始劑量7.5mg(1粒)/天。3.骨關(guān)節(jié)炎：7.5mg(1粒)/天，如果需要，劑量可增至15mg(2粒)/天。4.美洛昔康膠囊每日最大建議量為15mg(2粒)。5.兒童適用的劑量尚未確定，目前只限于成人使用。

1、對(duì)鹽酸替扎尼定及其他組份過敏的病人禁用。 2、禁上替扎范定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星（細(xì)胞色素氧化酶P4501A2抑制劑）同時(shí)使用。臨床研究顯示替扎尼定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星同時(shí)使用時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)（曲線下面積AUC、消除半衰期t1/2、血藥最大濃度Cmax、口服生物利用度）有所升高，而血漿清除率有所減低。這種藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件。

據(jù)國(guó)外研究資料報(bào)道，以下羅列的不良反應(yīng)系在美洛昔康膠囊給藥后發(fā)生，然而它們的發(fā)生頻率是根據(jù)臨床試驗(yàn)記錄結(jié)果。而無論與美洛昔康膠囊用藥是否有因果關(guān)系。這些信息是基于對(duì)3750個(gè)病人進(jìn)行的超過18個(gè)月的臨床試驗(yàn)得到的，病人每日口服美洛昔康片劑或膠囊劑量為7.5或15毫克。(治療用藥的平均時(shí)間為127天)。其余請(qǐng)?jiān)斠娬f明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：雖然在臨床前的試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)致畸作用，但美洛昔康片不應(yīng)用于孕婦和哺乳者。兒童用藥：兒童的適用劑量尚未確定，兒童和年齡小于15歲的青少年禁用。老年用藥：對(duì)可能有肝、腎及心功能不全的老年患者應(yīng)慎用。

1、下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善：頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。

適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀治療和疼痛性骨關(guān)節(jié)炎(關(guān)節(jié)病、退行性骨關(guān)節(jié)病)的癥狀治療。

應(yīng)用低劑量治療疼痛性肌痙攣時(shí)，不良反應(yīng)極少，通常輕微而短暫。包括嗜睡、疲乏、頭昏、口干、惡心、胃腸道功能紊亂以及血壓輕度降低。應(yīng)用高劑量治療中樞性肌強(qiáng)直時(shí)，上述不良反應(yīng)較常見且明顯。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道： 1、導(dǎo)致治療終止的一般性的不良事件：在多劑量，安慰劑對(duì)照的臨床研究中，264名病人給予替扎尼定，261名給予安慰劑，藥物處理組中包括幾種嚴(yán)重的不良事件在內(nèi)的不良反應(yīng)的發(fā)生比安慰劑對(duì)照組頻率更高。多劑量安慰劑對(duì)照研究中，由于不良反應(yīng)的發(fā)生而中途停止給藥的患者在接受替扎尼定的264名病人中有45名（17%），給予安慰劑的261名患者中有13名（5%）。當(dāng)退出治療后，他們常常敘述有2個(gè)或以上的停止服藥的理由。導(dǎo)致停藥的最常出現(xiàn)的不良事件有：疲乏（3%），嗜睡（3%），口干（3%），肌痙攣程度或肌張力增加（2%）和頭昏（2%）。其中，乏力，嗜睡/鎮(zhèn)靜，口干和頭昏為最常發(fā)生的與替扎尼定相關(guān)的不良事件，有3/4的病人認(rèn)為這些不良事件是輕度至中度，1/4的病人認(rèn)為很嚴(yán)重；這些不良事件有劑量依賴性。 2、單劑量給予安慰劑對(duì)照的142名受試者參與的研究中，除了上述最常見的不良事件之外，還有低血壓和心動(dòng)過緩（發(fā)生率＞2%）。 3、研究中觀察到的其他不良反應(yīng)：在另外的1187例病人臨床研究中觀察替扎尼定的不良事件。這些研究，有的是隨機(jī)雙盲，有的是開放研究：有的為安慰劑對(duì)照研究，有的則未設(shè)立對(duì)照組；有的為門診病人，有的為住院病人；有的采用逐漸增量的給藥方案。最后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，以COSTART原則為標(biāo)準(zhǔn)，分為全身不良事件和各系統(tǒng)的不良事件。常見不良事件發(fā)生指發(fā)生率超過1/100，少見不良事件指發(fā)生率在1/100-1/1000之間，罕見的不良事件指發(fā)生率在1/1000以下。應(yīng)該指出的是，盡管這些不良事件發(fā)生于替扎尼定治療過程中，但是不一定是由該藥引起。 （1）全身的不良事件： 常見：發(fā)熱。 少見：變態(tài)反應(yīng)、念珠菌病、全身不適、膿腫、頸痛、敗血癥、死亡。 罕見：癌癥、先天性畸形、自殺傾向。 （2）心血管系統(tǒng)： 少見：血管擴(kuò)張、體位性低血壓、暈厥、偏頭痛、心律失常。 罕見：心絞痛、冠狀動(dòng)脈疾患、心力衰竭、心肌梗塞、靜脈炎、肺栓塞、室性期外收縮和室性心動(dòng)過速。 （3）消化系統(tǒng)： 常見：腹痛、腹瀉、消化不良；少見：吞咽困難、膽結(jié)石、糞便嵌塞、胃腸脹氣、黑便、胃腸出血、肝炎。 罕見：嘔血、胃腸炎、肝癌、小腸梗阻、肝損害。 （4）血液淋巴系統(tǒng)： 少見：皮膚淤斑、高膽固醇血癥、貧血、高脂血癥、白細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞增多癥、敗血癥。 罕見：皮膚淤點(diǎn)、紫癜、血小板減少癥、血小板增多癥。 （5）營(yíng)養(yǎng)和代謝系統(tǒng)： 少見：水腫、甲狀腺功能低下、體重減輕。 罕見：腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全、高血糖癥、高鉀血癥、低鈉血癥、低蛋白血癥和呼吸性酸中毒。 （6）骨骼肌系統(tǒng)： 常見：肌無力、背痛。 少見：病理性骨折、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和滑囊炎。 （7）神經(jīng)系統(tǒng)： 常見：抑郁、焦慮、感覺異常。 少見：震顫、情緒不穩(wěn)定、驚厥、麻痹、思維異常、眩暈、怪夢(mèng)、激動(dòng)不安、喪失自我感、欣快感、偏頭痛、感覺喪失、自主神經(jīng)功能失調(diào)、神經(jīng)痛。 極少見：癡呆、神經(jīng)病。 （8）呼吸系統(tǒng)： 少見：鼻竇炎、肺炎、支氣管炎。 罕見：哮喘。 （9）皮膚及附屬器官： 常見：皮疹、出汗、皮膚潰瘍。 少見：瘙癢、皮膚干燥、痤瘡、禿頭、蕁麻疹。 罕見：表皮剝脫、皮炎、單純皰疹、帶狀皰疹、皮膚癌 （10）特殊感覺： 少見：耳痛、耳鳴、耳聾、青光眼、結(jié)合膜炎、眼痛、視神經(jīng)炎、中耳炎、視網(wǎng)膜出血、視野缺損。 罕見：虹膜炎、眼萎縮。 （11）泌尿生殖系統(tǒng)： 少見：尿急、膀胱炎、尿潴留、月經(jīng)過多、腎孟腎炎、腎結(jié)石、子宮纖維化擴(kuò)大、陰道念珠菌感染、陰道炎。 罕見：蛋白尿、糖尿、血尿、子宮出血。 4、藥物成癮與依賴性：還沒進(jìn)行該藥濫用成癮的人體研究。猴以劑量依賴性的方式給藥時(shí)，在超過人最大推薦用量（mg/m2）的35倍時(shí)，突然停藥，可產(chǎn)生短暫的戒斷癥狀，此短暫的戒斷癥狀（活動(dòng)增加、軀體震顫、對(duì)人敵對(duì)情緒）不能被納洛酮逆轉(zhuǎn)。

1、低血壓：替扎尼定為α2受體激動(dòng)劑（與可樂定相似），可能引起低血壓。一項(xiàng)單次給藥的臨床研究表明，8mg替扎尼定處理組中2/3的病人收縮壓或者舒張壓下降20%，低血壓在給藥后1h出現(xiàn)，2-3h達(dá)高峰，有時(shí)伴有心動(dòng)過緩，直立位低血壓，輕度頭痛/頭昏，極少數(shù)出現(xiàn)暈厥，此低血壓效應(yīng)為劑量依賴性，在單次劑量大于2mg時(shí)，開始監(jiān)測(cè)血壓。通過調(diào)整劑量和在調(diào)整劑量前密切注意低血壓的癥狀和體征，明顯的低血壓可能明顯下降。另外，當(dāng)病人從臥位轉(zhuǎn)為站立位時(shí)，低血壓和體位性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)就更大。當(dāng)合用抗高血壓藥物時(shí)更要警惕，不應(yīng)該與其它的α2受體激動(dòng)劑合用。在使用時(shí)應(yīng)告知病人，讓患者注意。 2、肝功能損害的危險(xiǎn)：替扎尼定偶爾可導(dǎo)致肝損害。在設(shè)有對(duì)照組的臨床研究表明，服用替扎尼定的病人將近5%的患者肝功能檢測(cè)指標(biāo)升高，比正常上限高3倍（如原基礎(chǔ)值升高者則上升2倍多），而正常對(duì)照組僅有0.4%的病人出現(xiàn)類似情況。大多數(shù)病例在停藥后迅速恢復(fù)，沒有留下后遺影響的報(bào)道。偶爾有癥狀表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、食欲減低、黃疸。上市后發(fā)現(xiàn)，有3例服用替扎尼定出現(xiàn)肝功能衰竭死亡的報(bào)道，1例49歲男性病人，一次6mg，每日三次，服用2周后，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸和肝大，肝活檢顯示多中心性壞死，沒有嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，停止用藥，病人10天后死于肝昏迷；該患者沒有乙型和丙型肝炎的證據(jù)，僅使用過奧沙西泮和雷尼替丁，除了替扎尼定，沒有其他原因可解釋肝的損害。另外2例，同時(shí)使用了有損肝功能的藥物。1例同時(shí)使用卡馬西平，替扎尼定4mg/天，治療2月后產(chǎn)生膽汁淤積性黃疸，該病人20天后死于肺炎；另1例病人使用了11天的替扎尼定，在發(fā)生迅速而致命的肝功能衰竭之前，還使用了2周的丹曲林。因此，在服用替扎尼定的6個(gè)月（1月、3月和6月）以及6個(gè)月后根據(jù)具體的臨床實(shí)際情況，應(yīng)定期檢測(cè)病人的轉(zhuǎn)氨酶，并且在已有肝損的病人使用該藥更要謹(jǐn)慎。 3、鎮(zhèn)靜作用：通過多劑量設(shè)有對(duì)照的臨床研究表明，48%的病人主述出現(xiàn)此不良事件，其中10%的患者比較嚴(yán)重，而對(duì)照組僅有不到1%的并且，鎮(zhèn)靜效應(yīng)在調(diào)整劑量的第一周后達(dá)高峰，在維持給藥期基本穩(wěn)定；單劑量研究發(fā)現(xiàn)，該作用存在劑量依賴性，在服用該藥后30分鐘開始出現(xiàn)，1.5h達(dá)高峰，一般持續(xù)6h，劑量過大（16mg）有51%的患者6h后仍呈欲睡狀態(tài)，對(duì)照組或者8mg劑量組僅有13%呈欲睡狀態(tài)。鎮(zhèn)靜作用可能干擾病人的日常生活活動(dòng)。因此，病人應(yīng)該被告知該藥有鎮(zhèn)靜作用，而某些職業(yè)如駕駛員，操作機(jī)械需要集中注意力的病人更應(yīng)警惕，并同時(shí)提醒，如果同時(shí)服用其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的藥物（如氯苯氨丁酸、苯二氮卓類、乙醇等）時(shí)，其鎮(zhèn)靜作用將被加強(qiáng)。 4、致幻和精神樣作用：替扎尼定與致幻作用有關(guān)。在兩項(xiàng)北美的臨床研究中，3%（5/170）的患者報(bào)告在頭6周內(nèi)有視幻覺或錯(cuò)覺出現(xiàn)，其多數(shù)人能意識(shí)到此現(xiàn)象是非真實(shí)的，其中1例發(fā)展為有幻覺的精神病，其中有1例此不良事件持續(xù)到停藥后2周多。 5、心血管：犬長(zhǎng)期毒性研究（相當(dāng)于人最大用量）發(fā)現(xiàn)該藥可致QT間期延長(zhǎng)和心動(dòng)過緩；在設(shè)有對(duì)照的臨床研究中尚未進(jìn)行心電圖評(píng)估；而在單劑量對(duì)照研究中，伴隨血壓的降低出現(xiàn)心率減慢。 6、眼科：相當(dāng)于臨床最大推薦用量的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，替扎尼定引起劑量依賴性的視網(wǎng)膜退化和角膜混濁，但未見于臨床實(shí)驗(yàn)中。 7、伴腎臟損傷病人的應(yīng)用：在腎功能損害（肌酐清除率小于25mg/min）的病人，其肌酐清除率下降50%，因此使用時(shí)要特別注意。在這些病人，單次用量要減少；如果需要較大劑量，則可增加單次用量，而不是增加給藥次數(shù)；在開始使用時(shí)就應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，而一般不良反應(yīng)（口干、嗜睡、乏力、頭昏）的加重將是潛在過量的指征。 8、不同劑型的替扎尼定其藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面存在差異，食物對(duì)該藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)也有著復(fù)雜的作用。

與使用其他的NSAID一樣，對(duì)于具有上消化道病史和正在使用抗凝劑的病人使用本品應(yīng)該注意，若出現(xiàn)消化性潰瘍或胃腸道出血應(yīng)該停止使用本品。 對(duì)出現(xiàn)粘膜與皮膚不良反應(yīng)的病人應(yīng)特別注意并且考慮停止使用本品。 NSAID對(duì)在維持腎灌注中起支持作用的腎前列腺素的合成有抑制作用。因此對(duì)于腎血流和血容量減少的病人，使用NSAID可能助長(zhǎng)明顯的腎臟失代償，但停用NSAID后，腎功能通常恢復(fù)到用藥前水平。下列病人最有可能出現(xiàn)上述反應(yīng)：脫水病人、充血性心臟衰竭病人、肝硬變病人、腎病變綜合疾病人、明顯腎疾病患者、使用利尿劑治療的病人，以及因做大外科手術(shù)而導(dǎo)致血容量減少的病人，在治療初期對(duì)上述病人的利尿容量和腎功能應(yīng)仔細(xì)監(jiān)控。 有很少報(bào)道NSAID可能會(huì)引起間質(zhì)性腎炎、腎小球腎炎、腎髓質(zhì)壞死或腎病綜合癥。對(duì)晚期腎衰竭血液透析病人使用本品的劑量不應(yīng)高于7.5毫克，對(duì)中度或輕度腎操作病人劑量可以不減（即肌酸酐清除率大于25ml/分的病人）。 與使用大部分其他NSAID一樣，偶有報(bào)道血清轉(zhuǎn)氨酶或其他肝功能參數(shù)外升高者，大部分情況只是很小和短暫高于正常范圍，如果這一異常為顯著或持續(xù)的，應(yīng)停用本品并進(jìn)行追蹤檢查。 對(duì)于臨