鹽酸替扎尼定

利格列汀片

本品主要成份為鹽酸替扎尼定。

利格列汀。

四川科瑞德凱華制藥有限公司

Boehringer Ingelheim Roxane In

國(guó)藥準(zhǔn)字H20050787

國(guó)藥準(zhǔn)字J20171087

1、下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善：頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。

本品適用于治療2型糖尿病。 單藥治療：本品作為飲食控制和運(yùn)動(dòng)的輔助治療，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用：當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用：當(dāng)鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書(shū)使用，或遵醫(yī)囑。 鹽酸替扎尼定片： 1、用于疼痛性肌痙攣時(shí)：口服，一次2mg，一日1-3次。應(yīng)根據(jù)患者年齡、癥狀酌情增減。通常初始劑量為一日2mg，可逐漸增加劑量，分次服用。初始劑量通常在臨睡前服用。 2、用于中樞性肌強(qiáng)直時(shí)：應(yīng)根據(jù)患者需要而作劑量調(diào)整。初始劑量不應(yīng)超過(guò)一日6mg（分3次服用），并可每隔半周或一周逐漸增加2-4mg。通常一日12-24mg（分3-4次服用）的用量已可獲得良好的療效，每天的總量不能超過(guò)36mg。

成人：推薦劑量為5mg，每日1次。本品可在每天的任意時(shí)間服用，餐時(shí)或非餐時(shí)均可服...

1、對(duì)鹽酸替扎尼定及其他組份過(guò)敏的病人禁用。 2、禁上替扎范定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星（細(xì)胞色素氧化酶P4501A2抑制劑）同時(shí)使用。臨床研究顯示替扎尼定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星同時(shí)使用時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)（曲線下面積AUC、消除半衰期t1/2、血藥最大濃度Cmax、口服生物利用度）有所升高，而血漿清除率有所減低。這種藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)榕R床試驗(yàn)的條件有很大的不同，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率并不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率相比，可能也并不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 基于十四項(xiàng)安慰劑對(duì)照的研究、一項(xiàng)活性藥物對(duì)照研究和一項(xiàng)重度腎功能不全患者中進(jìn)行的研究評(píng)價(jià)了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。 在持續(xù)時(shí)間為18周和24周的三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和五項(xiàng)持續(xù)時(shí)間不到18周的補(bǔ)充的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，進(jìn)行了利格列汀5mg，每天一次，作為單藥治療的研究。在六項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)利格列汀與其他降糖藥合用進(jìn)行了研究：兩項(xiàng)與二甲雙胍合用（治療持續(xù)時(shí)間為12周和24周）；一項(xiàng)與磺脲類合用（治療持續(xù)時(shí)間為18周）；一項(xiàng)與二甲雙胍和磺脲類合用（治療持續(xù)時(shí)間為24周）；一項(xiàng)與吡格列酮合用（治療持續(xù)時(shí)間為24周）；以及一項(xiàng)與胰島素合用（主要終點(diǎn)在24周）。 在14項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的合并數(shù)據(jù)集中，在接受利格列汀（n=3625）的患者中有≥2%的患者發(fā)生并且比在接受安慰劑的患者（n=2176）更常見(jiàn)的不良事件見(jiàn)表1。 利格列汀的不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑的相似。 表1 在安慰劑對(duì)照

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠期：在大鼠和家兔中，進(jìn)行了生殖研究。但是，并沒(méi)有在妊娠婦女中進(jìn)行充分的、對(duì)照良好的研究。因?yàn)閯?dòng)物的生殖研宄并不是總能預(yù)測(cè)人類的反應(yīng)，因此除非確有需要外，本品不得在妊娠期間使用。 利格列汀在子代器官形成期給予孕鼠，劑量達(dá)30mg/kg，給予孕家兔，劑量達(dá)150mg/kg，并無(wú)致畸性，根據(jù)AUC暴露水平，約為臨床劑量的49和1943倍。在大鼠和家兔中，引起母體毒性的利格列汀劑量，在大鼠中（臨床劑量的1000倍），引起骨骼骨化的發(fā)育延遲以及大鼠的胚胎丟失略有增加；在家兔中（臨床劑量的1

1、下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善：頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。

本品適用于治療2型糖尿病。 單藥治療：本品作為飲食控制和運(yùn)動(dòng)的輔助治療，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用：當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用：當(dāng)鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

應(yīng)用低劑量治療疼痛性肌痙攣時(shí)，不良反應(yīng)極少，通常輕微而短暫。包括嗜睡、疲乏、頭昏、口干、惡心、胃腸道功能紊亂以及血壓輕度降低。應(yīng)用高劑量治療中樞性肌強(qiáng)直時(shí)，上述不良反應(yīng)較常見(jiàn)且明顯。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道： 1、導(dǎo)致治療終止的一般性的不良事件：在多劑量，安慰劑對(duì)照的臨床研究中，264名病人給予替扎尼定，261名給予安慰劑，藥物處理組中包括幾種嚴(yán)重的不良事件在內(nèi)的不良反應(yīng)的發(fā)生比安慰劑對(duì)照組頻率更高。多劑量安慰劑對(duì)照研究中，由于不良反應(yīng)的發(fā)生而中途停止給藥的患者在接受替扎尼定的264名病人中有45名（17%），給予安慰劑的261名患者中有13名（5%）。當(dāng)退出治療后，他們常常敘述有2個(gè)或以上的停止服藥的理由。導(dǎo)致停藥的最常出現(xiàn)的不良事件有：疲乏（3%），嗜睡（3%），口干（3%），肌痙攣程度或肌張力增加（2%）和頭昏（2%）。其中，乏力，嗜睡/鎮(zhèn)靜，口干和頭昏為最常發(fā)生的與替扎尼定相關(guān)的不良事件，有3/4的病人認(rèn)為這些不良事件是輕度至中度，1/4的病人認(rèn)為很嚴(yán)重；這些不良事件有劑量依賴性。 2、單劑量給予安慰劑對(duì)照的142名受試者參與的研究中，除了上述最常見(jiàn)的不良事件之外，還有低血壓和心動(dòng)過(guò)緩（發(fā)生率＞2%）。 3、研究中觀察到的其他不良反應(yīng)：在另外的1187例病人臨床研究中觀察替扎尼定的不良事件。這些研究，有的是隨機(jī)雙盲，有的是開(kāi)放研究：有的為安慰劑對(duì)照研究，有的則未設(shè)立對(duì)照組；有的為門診病人，有的為住院病人；有的采用逐漸增量的給藥方案。最后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，以COSTART原則為標(biāo)準(zhǔn)，分為全身不良事件和各系統(tǒng)的不良事件。常見(jiàn)不良事件發(fā)生指發(fā)生率超過(guò)1/100，少見(jiàn)不良事件指發(fā)生率在1/100-1/1000之間，罕見(jiàn)的不良事件指發(fā)生率在1/1000以下。應(yīng)該指出的是，盡管這些不良事件發(fā)生于替扎尼定治療過(guò)程中，但是不一定是由該藥引起。 （1）全身的不良事件： 常見(jiàn)：發(fā)熱。 少見(jiàn)：變態(tài)反應(yīng)、念珠菌病、全身不適、膿腫、頸痛、敗血癥、死亡。 罕見(jiàn)：癌癥、先天性畸形、自殺傾向。 （2）心血管系統(tǒng)： 少見(jiàn)：血管擴(kuò)張、體位性低血壓、暈厥、偏頭痛、心律失常。 罕見(jiàn)：心絞痛、冠狀動(dòng)脈疾患、心力衰竭、心肌梗塞、靜脈炎、肺栓塞、室性期外收縮和室性心動(dòng)過(guò)速。 （3）消化系統(tǒng)： 常見(jiàn)：腹痛、腹瀉、消化不良；少見(jiàn)：吞咽困難、膽結(jié)石、糞便嵌塞、胃腸脹氣、黑便、胃腸出血、肝炎。 罕見(jiàn)：嘔血、胃腸炎、肝癌、小腸梗阻、肝損害。 （4）血液淋巴系統(tǒng)： 少見(jiàn)：皮膚淤斑、高膽固醇血癥、貧血、高脂血癥、白細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞增多癥、敗血癥。 罕見(jiàn)：皮膚淤點(diǎn)、紫癜、血小板減少癥、血小板增多癥。 （5）營(yíng)養(yǎng)和代謝系統(tǒng)： 少見(jiàn)：水腫、甲狀腺功能低下、體重減輕。 罕見(jiàn)：腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全、高血糖癥、高鉀血癥、低鈉血癥、低蛋白血癥和呼吸性酸中毒。 （6）骨骼肌系統(tǒng)： 常見(jiàn)：肌無(wú)力、背痛。 少見(jiàn)：病理性骨折、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和滑囊炎。 （7）神經(jīng)系統(tǒng)： 常見(jiàn)：抑郁、焦慮、感覺(jué)異常。 少見(jiàn)：震顫、情緒不穩(wěn)定、驚厥、麻痹、思維異常、眩暈、怪夢(mèng)、激動(dòng)不安、喪失自我感、欣快感、偏頭痛、感覺(jué)喪失、自主神經(jīng)功能失調(diào)、神經(jīng)痛。 極少見(jiàn)：癡呆、神經(jīng)病。 （8）呼吸系統(tǒng)： 少見(jiàn)：鼻竇炎、肺炎、支氣管炎。 罕見(jiàn)：哮喘。 （9）皮膚及附屬器官： 常見(jiàn)：皮疹、出汗、皮膚潰瘍。 少見(jiàn)：瘙癢、皮膚干燥、痤瘡、禿頭、蕁麻疹。 罕見(jiàn)：表皮剝脫、皮炎、單純皰疹、帶狀皰疹、皮膚癌 （10）特殊感覺(jué)： 少見(jiàn)：耳痛、耳鳴、耳聾、青光眼、結(jié)合膜炎、眼痛、視神經(jīng)炎、中耳炎、視網(wǎng)膜出血、視野缺損。 罕見(jiàn)：虹膜炎、眼萎縮。 （11）泌尿生殖系統(tǒng)： 少見(jiàn)：尿急、膀胱炎、尿潴留、月經(jīng)過(guò)多、腎孟腎炎、腎結(jié)石、子宮纖維化擴(kuò)大、陰道念珠菌感染、陰道炎。 罕見(jiàn)：蛋白尿、糖尿、血尿、子宮出血。 4、藥物成癮與依賴性：還沒(méi)進(jìn)行該藥濫用成癮的人體研究。猴以劑量依賴性的方式給藥時(shí)，在超過(guò)人最大推薦用量（mg/m2）的35倍時(shí)，突然停藥，可產(chǎn)生短暫的戒斷癥狀，此短暫的戒斷癥狀（活動(dòng)增加、軀體震顫、對(duì)人敵對(duì)情緒）不能被納洛酮逆轉(zhuǎn)。

詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

1、低血壓：替扎尼定為α2受體激動(dòng)劑（與可樂(lè)定相似），可能引起低血壓。一項(xiàng)單次給藥的臨床研究表明，8mg替扎尼定處理組中2/3的病人收縮壓或者舒張壓下降20%，低血壓在給藥后1h出現(xiàn)，2-3h達(dá)高峰，有時(shí)伴有心動(dòng)過(guò)緩，直立位低血壓，輕度頭痛/頭昏，極少數(shù)出現(xiàn)暈厥，此低血壓效應(yīng)為劑量依賴性，在單次劑量大于2mg時(shí)，開(kāi)始監(jiān)測(cè)血壓。通過(guò)調(diào)整劑量和在調(diào)整劑量前密切注意低血壓的癥狀和體征，明顯的低血壓可能明顯下降。另外，當(dāng)病人從臥位轉(zhuǎn)為站立位時(shí)，低血壓和體位性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)就更大。當(dāng)合用抗高血壓藥物時(shí)更要警惕，不應(yīng)該與其它的α2受體激動(dòng)劑合用。在使用時(shí)應(yīng)告知病人，讓患者注意。 2、肝功能損害的危險(xiǎn)：替扎尼定偶爾可導(dǎo)致肝損害。在設(shè)有對(duì)照組的臨床研究表明，服用替扎尼定的病人將近5%的患者肝功能檢測(cè)指標(biāo)升高，比正常上限高3倍（如原基礎(chǔ)值升高者則上升2倍多），而正常對(duì)照組僅有0.4%的病人出現(xiàn)類似情況。大多數(shù)病例在停藥后迅速恢復(fù)，沒(méi)有留下后遺影響的報(bào)道。偶爾有癥狀表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、食欲減低、黃疸。上市后發(fā)現(xiàn)，有3例服用替扎尼定出現(xiàn)肝功能衰竭死亡的報(bào)道，1例49歲男性病人，一次6mg，每日三次，服用2周后，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸和肝大，肝活檢顯示多中心性壞死，沒(méi)有嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，停止用藥，病人10天后死于肝昏迷；該患者沒(méi)有乙型和丙型肝炎的證據(jù)，僅使用過(guò)奧沙西泮和雷尼替丁，除了替扎尼定，沒(méi)有其他原因可解釋肝的損害。另外2例，同時(shí)使用了有損肝功能的藥物。1例同時(shí)使用卡馬西平，替扎尼定4mg/天，治療2月后產(chǎn)生膽汁淤積性黃疸，該病人20天后死于肺炎；另1例病人使用了11天的替扎尼定，在發(fā)生迅速而致命的肝功能衰竭之前，還使用了2周的丹曲林。因此，在服用替扎尼定的6個(gè)月（1月、3月和6月）以及6個(gè)月后根據(jù)具體的臨床實(shí)際情況，應(yīng)定期檢測(cè)病人的轉(zhuǎn)氨酶，并且在已有肝損的病人使用該藥更要謹(jǐn)慎。 3、鎮(zhèn)靜作用：通過(guò)多劑量設(shè)有對(duì)照的臨床研究表明，48%的病人主述出現(xiàn)此不良事件，其中10%的患者比較嚴(yán)重，而對(duì)照組僅有不到1%的并且，鎮(zhèn)靜效應(yīng)在調(diào)整劑量的第一周后達(dá)高峰，在維持給藥期基本穩(wěn)定；單劑量研究發(fā)現(xiàn)，該作用存在劑量依賴性，在服用該藥后30分鐘開(kāi)始出現(xiàn)，1.5h達(dá)高峰，一般持續(xù)6h，劑量過(guò)大（16mg）有51%的患者6h后仍呈欲睡狀態(tài)，對(duì)照組或者8mg劑量組僅有13%呈欲睡狀態(tài)。鎮(zhèn)靜作用可能干擾病人的日常生活活動(dòng)。因此，病人應(yīng)該被告知該藥有鎮(zhèn)靜作用，而某些職業(yè)如駕駛員，操作機(jī)械需要集中注意力的病人更應(yīng)警惕，并同時(shí)提醒，如果同時(shí)服用其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的藥物（如氯苯氨丁酸、苯二氮卓類、乙醇等）時(shí)，其鎮(zhèn)靜作用將被加強(qiáng)。 4、致幻和精神樣作用：替扎尼定與致幻作用有關(guān)。在兩項(xiàng)北美的臨床研究中，3%（5/170）的患者報(bào)告在頭6周內(nèi)有視幻覺(jué)或錯(cuò)覺(jué)出現(xiàn)，其多數(shù)人能意識(shí)到此現(xiàn)象是非真實(shí)的，其中1例發(fā)展為有幻覺(jué)的精神病，其中有1例此不良事件持續(xù)到停藥后2周多。 5、心血管：犬長(zhǎng)期毒性研究（相當(dāng)于人最大用量）發(fā)現(xiàn)該藥可致QT間期延長(zhǎng)和心動(dòng)過(guò)緩；在設(shè)有對(duì)照的臨床研究中尚未進(jìn)行心電圖評(píng)估；而在單劑量對(duì)照研究中，伴隨血壓的降低出現(xiàn)心率減慢。 6、眼科：相當(dāng)于臨床最大推薦用量的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，替扎尼定引起劑量依賴性的視網(wǎng)膜退化和角膜混濁，但未見(jiàn)于臨床實(shí)驗(yàn)中。 7、伴腎臟損傷病人的應(yīng)用：在腎功能損害（肌酐清除率小于25mg/min）的病人，其肌酐清除率下降50%，因此使用時(shí)要特別注意。在這些病人，單次用量要減少；如果需要較大劑量，則可增加單次用量，而不是增加給藥次數(shù)；在開(kāi)始使用時(shí)就應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，而一般不良反應(yīng)（口干、嗜睡、乏力、頭昏）的加重將是潛在過(guò)量的指征。 8、不同劑型的替扎尼定其藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面存在差異，食物對(duì)該藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)也有著復(fù)雜的作用。

一般信息：本品不能用于治療1型糖尿病患者，也不能用于治療糖尿病性酮癥酸中毒。 胰腺炎：告知患者利格列汀片上市后，己收到急性胰腺炎的上市后報(bào)告，包括致命的胰腺炎。告知患者認(rèn)真觀察發(fā)生胰腺炎的潛在癥狀和體征，如發(fā)生腹部持續(xù)性劇烈疼痛，有時(shí)會(huì)放射到背部，可伴有或不伴有嘔吐，這是急性胰腺炎的標(biāo)志性癥狀。如果懷疑是胰腺炎，應(yīng)立即停止服用利格列汀片，并聯(lián)系醫(yī)生采取適當(dāng)?shù)拇胧．?dāng)有胰腺炎病史的患者服用利格列汀片，不能確定是否會(huì)增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 與已知會(huì)引起低血糖的藥物合用：已知促胰島素分泌藥和胰島素會(huì)引起低血糖。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，利格列汀與促胰島素分泌藥（例如，磺脲類）合用引起的低血糖發(fā)生率，高于安慰劑。在重度腎功能不全患者中利格列汀與胰島素合用會(huì)引起較高的低血糖的發(fā)生率。因此，與利格列汀合用時(shí)，需要較低劑量的促胰島素分泌藥或胰島素，從而減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。 大血管的結(jié)果：尚無(wú)臨床研究建立利格列汀或其他降糖藥能夠降低大血管風(fēng)險(xiǎn)的確切證據(jù)。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：未進(jìn)行過(guò)對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研宄。但是，應(yīng)提醒患者發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在和磺脲類聯(lián)合使用的情況下。