磷酸氟達拉濱

(可威)磷酸奧司他韋顆粒

本品主要成分為磷酸氟達拉濱。

本品主要成份為磷酸奧司他韋。

重慶萊美隆宇藥業(yè)有限公司

宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20052513

國藥準(zhǔn)字H20093721

本品用于B細胞性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的治療，這些患者至少接受過一個標(biāo)準(zhǔn)的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療后，病情并沒有改善或仍持續(xù)進展。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 磷酸氟達拉濱片： 口服。推薦的劑量是每日口服磷酸氟達拉濱40mg/m2體表面積，每28天連續(xù)服用5天。磷酸氟達拉濱可以空腹服用或伴食物服用。必須用水吞服，不可嚼服或把藥片弄碎后服用。 注射用磷酸氟達拉濱：靜脈使用。 1、成人：本品應(yīng)在抗腫瘤治療方面有經(jīng)驗的合格的醫(yī)生監(jiān)督下使用強調(diào)推薦本品只能靜脈給藥。 （1）雖沒有靜脈旁給藥引起重度局部不良反應(yīng)的病例報導(dǎo)，但是必須避免意外的靜脈旁給藥。推薦的劑置是25mg/m2體表面積的磷酸氟達拉濱，每28天靜脈給藥連續(xù)5天，每個小瓶用2ml注射用水配制，使配制的溶液中含有25mg/ml磷酸氪達拉演。將所需劑量（依據(jù)患者體表面積計算）抽入注射器內(nèi)。 （2）如果是靜脈推注，需再用0.9%生理鹽水10ml稀釋，如果是靜脈輸注，將抽入注射器內(nèi)的所需劑量用0.9%生理鹽水100ml稀釋靜脈輸注。輸注時間30分鐘。 （3）治療持續(xù)的時間取決于治療的效果及患者對藥物的耐受性。對CLL者，磷酸氟達拉濱應(yīng)一直用到取得最佳治療效果（完全或部分級解通常需6個周期）然后方可停用。 2、腎功能不全：對腎功能不全患者的劑量應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。肌酐清除率為30-70mm時劑量應(yīng)減少達50%，且要嚴(yán)密監(jiān)測血液學(xué)改變以評價藥物的毒性。如果肌酐清除率小30ml/min，應(yīng)禁用本品治療。

本品用溫開水完全溶解后口服。磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。流感的治療 在流感癥狀開始的第一天或第二天(理想狀態(tài)為36小時內(nèi))就應(yīng)開始治療。劑量指導(dǎo) 成人和青少年磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余詳見說明書。

1、對本品或其所含成份過敏的患者禁用。 2、肌酐清除率小于30ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者禁用。 3、妊娠及哺乳期婦女禁用。

臨床研究經(jīng)驗成人治療試驗在成人流感治療的皿期臨床試驗中，共有1887名患者參加試驗，分別接受安慰劑、75毫克磷酸奧司他韋和150毫克磷酸奧司他韋治療，報告的不良事件中發(fā)生率最高的是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在第一次服藥時發(fā)生。絕大多數(shù)的情況下沒有導(dǎo)致患者停用研究藥物。在推薦劑量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于惡心中途退出試驗，另有3名患者因為嘔吐中途退出試驗。在成人m期臨床試驗中，-些不良事件的發(fā)生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組高。發(fā)生率ge；1%的不良事件如表1所示。這些數(shù)據(jù)總結(jié)了健康的年輕人和高危患者(指流感并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險高的人群，例如年老患者、患有慢性心臟病或者呼吸道疾病的患者)。無論是否與藥物有關(guān)，磷酸奧司他韋組比安慰劑組發(fā)生率高的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠和頭暈。表1：奧司他韋75毫克、每日2次治療自然獲得性流感時發(fā)生率ge；1%不良事件總結(jié)。詳見說明書。包括了流感治療試驗中服用奧司他韋75毫克、每日2次的患者中所有發(fā)生率ge；1%的不良事件。總的來看，高危患者中不良反應(yīng)的發(fā)生率與健康成年人的發(fā)生率相似。流感預(yù)防的試驗總共3434人參加了m期流感預(yù)防的

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠 對大鼠和家免進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現(xiàn)未斷奶幼鼠的生長遲滯，產(chǎn)程也延長。在對大鼠進行的生育和生殖毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力產(chǎn)生影響。大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母免的15-20%。對于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無足夠的數(shù)據(jù)，因此不可能評價磷酸奧司他韋導(dǎo)致胎兒畸形或胎兒毒副反應(yīng)的潛在可能性。因此只有在預(yù)期利益大于潛在危險時妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋。哺乳對哺乳期大鼠，奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)可從乳汁中分泌。目前尚不知奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物會不會從人乳中分泌。由動物試驗數(shù)據(jù)初步推斷，估算人乳中每日約有0.01毫克奧司他韋，0.3毫克活性代謝產(chǎn)物。因此只有在對哺乳母親的預(yù)期利益大于對嬰兒的潛在危險時才可服用磷酸奧司他韋。兒童用藥：用藥劑量參見【用法用量】。磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。老年用藥：用于老年患者治療和預(yù)防時劑量不需要調(diào)整(見【藥代動力學(xué)】)。

本品用于B細胞性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的治療，這些患者至少接受過一個標(biāo)準(zhǔn)的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療后，病情并沒有改善或仍持續(xù)進展。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。

基于靜脈內(nèi)使用磷酸氟達拉濱的經(jīng)驗，最常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少和貧血）、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和包括肺炎的感染。其它常見的報告事件包括水腫、不適、疲倦、虛弱、周圍神經(jīng)病變、視力障礙、食欲不振、惡心、嘔吐、服瀉、胃炎和皮膚皮疹磷酸氟達拉濱治療的患者中出現(xiàn)過嚴(yán)重的機會性感染。已經(jīng)有引起死亡的嚴(yán)重不良事件的報導(dǎo)，最常報告的不良事件和與藥物明顯相關(guān)的不良反應(yīng)按人體系統(tǒng)分類列出如下。它們的發(fā)生頻率（常見≥1%少見≥0%但<1%）是依據(jù)臨床試驗的資料，而沒有考慮與磷酸氟達拉演的因果關(guān)系罕見的不良事件（<0.1%）的發(fā)現(xiàn)主要來自上市后的經(jīng)驗。 1、全身：常見報告有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、感染、不適、虛弱和疲倦等癥狀。 2、血液和淋巴系統(tǒng)： （1）在應(yīng)用磷酸氮達拉濱治療的大多數(shù)病例中都有血液學(xué)改變（白細胞減少、血小板減少和貧血）的報告.骨髓抑制可以是嚴(yán)重和有累積效應(yīng)的。磷酸氮達拉濱長時間減少T淋巴細胞計數(shù)的作用可以導(dǎo)致機會性感染的危險性增加，機會性感染包括由于潛伏病毒的活化，如進行性多灶性腦白質(zhì)病。在罕見的病倒中，曾經(jīng)描述過接受磷酸氛達拉濱治療的患者發(fā)生過骨髓增生異常綜合癥（MDS）。這些患者大部分以前，同時或者隨后接受過烷化劑或者放射治療。磷酸氮達拉濱的單獨治療與MDS發(fā)生的風(fēng)險增高無關(guān)。 （2）在接受磷酸達拉濱治療的患者中少見有顯著的自身免疫疾病的臨床表現(xiàn)見【注意事項】。 3、代謝與營養(yǎng)異常：在接受磷酸氪達拉濱治療的患者中有腫溶解綜合癥的報告，這一合并癥可包括高尿酸血癥、高硝酸血癥、低鈣血、癥代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結(jié)晶尿癥和腎衰、脅腹疼痛和血尿可以是該綜合癥的首發(fā)癥狀。 4、常見有水腫的報告。 5、肝臟和胰腺酶水平的改變少見。 6、神經(jīng)系統(tǒng)：昏迷和焦慮不安罕見精神混亂少見外周神經(jīng)病變常見。 7、特殊感覺：磷酸達拉濱治療的患者常見報告視覺障礙。罕見病例出現(xiàn)過視神經(jīng)炎、視神經(jīng)病變和失明。 8、呼吸系統(tǒng)：常見肺炎發(fā)生與磷酸氮達拉濱治療有關(guān)。伴有呼吸困難和咳嗽癥狀的對磷酸氟達拉濱肺過敏反應(yīng)肺沒潤肺炎/肺纖維化）少見。 9、消化系統(tǒng)：胃腸紊亂，如惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉和胃炎常見。有報告用磷酸達拉濱治療的患者發(fā)生主要與血小板減少相關(guān)的胃腸道出血。 10、心血管系統(tǒng)：在磷酸氟達拉濱治療的病者中罕見有發(fā)生心衰和心律失常的病例報導(dǎo)。 11、尿生殖系統(tǒng)：用磷酸氮達拉濱治療的患者罕見有出血性膀胱炎的報告。 12、皮膚及其附鷹器：用磷酸氟達拉濱治療的患者皮膚皮疹常有報導(dǎo)。 13、罕見的病例發(fā)生Stevens-Johnson綜合癥或毒性表皮壞死溶離（Lycll，s綜合癥）。

1、注意神經(jīng)毒性在急性白血病患者的劑量范圍研究中，發(fā)現(xiàn)使用高劑量的磷酸氟達拉濱與重度的神經(jīng)毒作用相關(guān)。包括失明、昏迷和死亡。靜脈內(nèi)應(yīng)用約比CLL推薦治療劑量高4倍的磷酸氟達拉濱（96mg/m2/天，5-7天）的患者中，36%出現(xiàn)了重度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。而在接受CLL推薦劑量范圍治療的患者中，重度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（昏迷和焦慮不安）罕見或（精神錯亂）少見。應(yīng)該嚴(yán)密觀察患者的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的體征。還不清楚長期使用磷酸氟達拉濱對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。但是在一些相當(dāng)長時間治療的研究中（使用時間長達26個周期），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。 2、健康狀況差的患者慎用：對于健康狀況差的患者，使用磷酸氟達拉濱應(yīng)謹慎，并且在給藥前應(yīng)認真權(quán)衡利弊。這一點尤其適用于那些嚴(yán)重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和或粒細胞減少）、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。 3、肝功能不全慎用：目前還沒有在肝功能不全的患者中應(yīng)用磷酸氟達拉濱的資料。對于這一類患者，如果認為預(yù)期的獲益大于任何潛在的危險，應(yīng)當(dāng)謹慎地應(yīng)用磷酸氟達拉濱。 4、注意骨髓抑制，需要嚴(yán)密的血液學(xué)監(jiān)測。用磷酸氟達拉濱治療的病例中有報導(dǎo)嚴(yán)重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。在實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，粒細胞數(shù)目降到最低計數(shù)的中位時間是13天（范圍是第3-25天），血小板是16天（范圍是第2-32天）。大多數(shù)患者的治療前基礎(chǔ)造血功能有損傷，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制藥物治療的結(jié)果。可以看到骨髓抑制的累積效應(yīng)。雖然化療藥物引起的骨髓抑制往往是可逆的，應(yīng)用磷酸氟達拉濱時仍需要嚴(yán)密的血液學(xué)監(jiān)測。磷酸氟達拉濱是一種可能有明顯毒副作用的有效的抗腫瘤藥物，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測用藥患者的血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)毒性征象。推薦定期監(jiān)測外周血細胞計數(shù)，以了解貧血、粒細胞減少和血小板減少的進展。 5、疾病進展：在CLL患者中常見報導(dǎo)疾病進展和轉(zhuǎn)化（例如Richter's綜合癥）。 6、血液制品的輸注：接受磷酸氟達拉濱治療的患者在輸注未經(jīng)照射處理的全血后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與輸血相關(guān)的移植物抗宿主病（GVHD）（由輸入的具免疫活性的淋巴細胞對宿主的反應(yīng)）。有報告這種病的死亡率非常高。因此，正在接受或已經(jīng)接受磷酸氟達拉濱治療的患者，在需要輸血時應(yīng)該只接受照射處理過的血液及血液制品。 7、皮膚癌：有報導(dǎo)，一些患者在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，既往的皮膚癌病變出現(xiàn)可逆性的加重或突然加重。 8、腫瘤溶解綜合征：有報導(dǎo)，大量腫瘤負荷的患者在接受磷酸氟達拉濱治療時出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。因為磷酸氟達拉濱可以早在治療的第1周就誘發(fā)這一綜合征，所以對這些綜合征的高危患者應(yīng)采取預(yù)防措施。 9、自身免疫現(xiàn)象：有報告，不論有無自身免疫疾病既往史或Coombs實驗的結(jié)果，在磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，會出現(xiàn)威脅生命，有時甚至猝死的自身免疫現(xiàn)象（如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evan’s綜合征）。大多數(shù)經(jīng)歷過溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達拉濱治療后出現(xiàn)血液學(xué)病癥的反復(fù)。應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測接受磷酸氟達拉濱治療的患者的自身免疫性溶血性貧血的征象（與溶血和Coombs試驗陽性相關(guān)聯(lián)的血紅蛋白的降低）。一旦發(fā)生溶血，建議中斷磷酸氟達拉濱的治療。輸血和應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素制劑是治療自身免疫性溶血性貧血的最常用的方法。 10、腎功能減低： （1）血漿中主要代謝產(chǎn)物2F-ara-A的機體總清除率與肌酐清除率相關(guān)，提示腎臟排泄途徑對此化合物消除的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。對于腎功能不全（肌酐清除率低于70ml/min）的患者只有有限的臨床資料。 （2）因此，如果臨床可疑腎功能不全，或是年齡大于70歲的患者均應(yīng)該檢測肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70ml/min之間，藥物的劑量應(yīng)該減半而且要嚴(yán)密監(jiān)測血液學(xué)改變以評價藥物毒性，如果肌酐清除率小于30mL/min，應(yīng)禁用磷酸氟達拉濱治療。 11、避孕：有生育功能的女性或男性在接受治療期間或治療停止后的6個月以內(nèi)必須采取避孕措施。 12、接種疫苗：在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，應(yīng)該避免接種活疫苗。 13、使用/操作說明： （1）操作和銷毀：本品不應(yīng)由懷孕的醫(yī)務(wù)人員操作。應(yīng)遵守正確的操作和銷毀規(guī)程。應(yīng)根據(jù)用于細胞毒藥品的指導(dǎo)原則考慮其操作和銷毀。任何溢出或廢棄物可以通過焚燒銷毀。 （2）對于靜脈內(nèi)使用制劑的特殊說明：本品應(yīng)在無菌條件下加入滅菌注射用水配制。用于腸道外注射。當(dāng)用2ml滅菌注射用水配制時，固體塊應(yīng)在15秒內(nèi)完全溶解。每毫升最終溶液將含有25mg磷酸氟達拉濱，25mg甘露醇和調(diào)整pH值至7.7的氫氧化鈉。最終產(chǎn)品的pH值范圍為7.2-8.2。配伍禁忌研究中，曾用5％葡萄糖注射液或0.9％生理鹽水100ml或125ml稀釋該產(chǎn)品。配制好的磷酸氟達拉濱必須在配制后8小時以內(nèi)使用。磷酸氟達拉濱沒有含抗菌防腐劑。必須小心操作以保證配制溶液的無菌。操作和配制磷酸氟達拉濱溶液時應(yīng)謹慎。推薦使用乳膠手套和防護眼鏡以避免因小瓶破損或其他偶然的溢出而引起的暴露。如果溶液接觸到皮膚或粘膜，應(yīng)該用水和肥皂徹底清洗該部位。如果接觸到眼睛，應(yīng)該用大量的水徹底清洗。應(yīng)避免吸收引起的暴露。 14、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：動物的胚胎毒性實驗研究提示，治療劑量的磷酸氟達拉濱對人體可能有胚胎毒性和/或致畸的相對風(fēng)險。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達拉濱和/或其代謝產(chǎn)物可以通過胎鼠-胎盤屏障。已經(jīng)有一例報告，在妊娠早期使用磷酸氟達拉濱后，導(dǎo)致新生兒骨骼和心臟畸形。 （2）在妊娠期禁用磷酸氟達拉濱：應(yīng)建議有生育能力的女性避免懷孕，如果懷孕應(yīng)該馬上通知其治療醫(yī)生。 （3）哺乳：尚不清楚磷酸氟達拉濱是否通過人的乳汁分泌。臨床前的動物實驗證實，磷酸氟達拉濱和，或其代謝產(chǎn)物可以由母體的血液進入乳汁。因此，在接受磷酸氟達拉濱治療期間應(yīng)停止哺乳。 15、兒童用藥：尚未確定磷酸氟達拉濱用于兒童治療的安全性和有效性。 16、老年用藥：磷酸氟達拉濱用于老年人（＞75歲）的數(shù)據(jù)有限，因此這些患者使用本品應(yīng)慎重。 17、藥物過量： （1）癥狀：高劑量的磷酸氟達拉濱與不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性有關(guān)，表現(xiàn)為遲發(fā)的失明、昏迷和死亡。高劑量磷酸氟達拉濱還與骨髓抑制造成的重度血小板減少和粒細胞減少有關(guān)。 （2）治療：尚不清楚磷酸氟達拉濱過量的特效拮抗劑，治療主要包括停用藥物和支持治療。

1.自磷酸奧司他韋上市后，陸續(xù)收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發(fā)生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關(guān)性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應(yīng)該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監(jiān)測。 2.尚無證據(jù)顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。 4.奧司他韋對13歲以下兒童預(yù)防流感的安全性和有效性尚末確定。 5.在健康狀況差或不穩(wěn)定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。 6.在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預(yù)防流感的安全性和有效性尚不確定。 7.在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發(fā)癥發(fā)生率無差別。 8.磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應(yīng)影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預(yù)防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學(xué)資料顯示社區(qū)出現(xiàn)了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預(yù)防流感。 9.對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患