溫抗體型自身免疫性溶血性貧血疾病病因

　一、發(fā)病原因

　　溫性抗體型溶血性貧血，按其病因均可分為原因不明性(原發(fā)性)和繼發(fā)性兩大類。淋巴增殖性疾病是繼發(fā)性溫抗體型AIHA最常見的病因，占一半左右，其次是自身免疫性疾病。繼發(fā)性溫抗體型AIHA的原發(fā)疾病包括所有的造血系統(tǒng)腫瘤(如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和原因不明性巨球蛋白血癥)、結(jié)締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、感染性疾病特別是兒童病毒感染、免疫性疾病(如低丙種球蛋白血癥、異常球蛋白血癥、免疫缺陷綜合征)、胃腸系統(tǒng)疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎)及良性腫瘤(如卵巢皮樣囊腫)。Petz收集1956～1973年文獻(xiàn)報(bào)道656例溫抗體型AIHA，其中原發(fā)性僅292例(45%)，而繼發(fā)性達(dá)364例(55%)。近年報(bào)道尚有甲狀腺功能亢進(jìn)、骨髓增生異常綜合征、血卟啉病、肺癌、急性重型肝炎、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥及戈謝病等伴發(fā)AIHA者。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　1.抗紅細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生機(jī)制 尚未闡明，可能的因素有以下諸方面。

　　(1)病毒感染可激活多克隆B細(xì)胞或化學(xué)物與紅細(xì)胞膜相結(jié)合：改變其抗原性等均可能導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。

　　(2)淋巴組織因感染、腫瘤以及免疫缺陷等因素可使機(jī)體失去免疫監(jiān)視功能：無法識(shí)別自身細(xì)胞，有利于自身抗體的產(chǎn)生。

　　(3)T輔助細(xì)胞(Th)平衡失調(diào)：Th2功能亢進(jìn)，主要產(chǎn)生IL-4、IL-6和IL-10，激活B淋巴細(xì)胞使其功能異常亢進(jìn)，產(chǎn)生自身紅細(xì)胞抗體。

　　2.AIHA紅細(xì)胞的破壞形式和機(jī)制

　　(1)血管外紅細(xì)胞破壞：

主要見于溫抗體型AIHA。紅細(xì)胞膜上因吸附IgG而被致敏。不完全抗體致敏的紅細(xì)胞不足以立即在血管內(nèi)破壞而溶血，但可被巨噬細(xì)胞反復(fù)吞噬而溶血。巨噬細(xì)胞膜上可有1×106 IgG的Fc受體(FcR)，隨巨噬細(xì)胞的活躍程度而增減，受體有3種類型：FcRⅠ、FcRⅡ和FcRⅢ。FcRⅠ幾乎都被血漿內(nèi)單體IgG所占領(lǐng)。FcRⅡ與雙體IgG相結(jié)合，僅FcRⅢ對(duì)IgG3及IgG1有重要作用(IgG3>IgG1)，而對(duì)IgG2及IgG4無反應(yīng)。IgG1與FcRⅢ結(jié)合后的主要反應(yīng)為吞噬作用，而IgG3與FcRⅢ結(jié)合后則為細(xì)胞毒溶解，最后都在脾內(nèi)破壞。具有IgG3的患者都有溶血征象，而單獨(dú)IgG1者僅65%有溶血反應(yīng)。因此IgG3對(duì)致敏紅細(xì)胞的破壞遠(yuǎn)較其他亞型嚴(yán)重，而IgG4幾乎無反應(yīng)。紅細(xì)胞破壞的速率與紅細(xì)胞上吸附的IgG數(shù)量不一定成比例。不同病例有同樣IgG數(shù)量致敏的紅細(xì)胞，其生存期各不相同。

　　吸附有IgG3或IgG1的紅細(xì)胞一旦與巨噬細(xì)胞相遇，其接觸部分即有變形，最后被吞噬;往往僅有一部分膜被拖住而消化，膜發(fā)生缺損，雖能自行修復(fù)，但膜蛋白及磷脂類物質(zhì)反復(fù)喪失后，紅細(xì)胞趨向于球形，最終主要在脾索內(nèi)阻留破壞。巨噬細(xì)胞膜上也有C3b受體，如果紅細(xì)胞膜同時(shí)被IgG和C3致敏，則可加速脾臟對(duì)紅細(xì)胞的破壞作用。

　　巨噬細(xì)胞的吞噬過程包括“識(shí)別”、“附著”與“攝入”3個(gè)階段;其中“識(shí)別”由巨噬細(xì)胞表面的IgG FcR及C3bR共同介導(dǎo)，但“附著”主要依賴C3bR，而“攝入”則主要依賴IgG FcR。C3b的“附著”加上IgG的“攝入”促進(jìn)，明顯增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞的效應(yīng)而致嚴(yán)重溶血，而且破壞場(chǎng)所主要在脾臟。

　　單獨(dú)補(bǔ)體致敏紅細(xì)胞，除補(bǔ)體被遠(yuǎn)離紅細(xì)胞的免疫復(fù)合物激活而結(jié)合在紅細(xì)胞膜上導(dǎo)致血管內(nèi)溶血外，也可使致敏紅細(xì)胞在肝內(nèi)破壞，因?yàn)楦闻K體積大，血流豐富，巨噬細(xì)胞數(shù)量較脾臟相對(duì)為多。但單純C3型血管外溶血一般都較輕，因?yàn)閮H有“附著”而無攝入，可能不致被吞噬。

　　單核吞噬細(xì)胞也有IgA FcR，所以被IgA致敏的紅細(xì)胞主要在脾內(nèi)破壞;對(duì)溫性IgM不完全抗體，單核吞噬細(xì)胞無相應(yīng)的受體。IgM有激活補(bǔ)體作用，但溫性IgM不能激活全補(bǔ)體，僅能達(dá)到C3階段，與巨噬細(xì)胞C3受體相結(jié)合，最后多在肝內(nèi)破壞。

　　(2)血管內(nèi)溶血：

常見于陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿，較少見于冷凝集素綜合征，但在溫性抗體中極罕見。血管內(nèi)紅細(xì)胞破壞主要由于抗體激活補(bǔ)體，通過傳統(tǒng)途徑引起溶血。抗體(主要系IgM，少見有IgG，IgG中以IgG3最活躍，其次為IgG1及IgG2)與紅細(xì)胞膜上的抗原結(jié)合后，抗體結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，使原來被掩蓋的位于Fc段上的CH2區(qū)域補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)暴露，與C1q相結(jié)合(C1由C1q、C1r、C1s組成)。當(dāng)C1q被結(jié)合后結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，露出酶活性部分，作用于C1s，最終導(dǎo)致C1分子被激活(C1)，隨后C3激活，裂解為C3b。通過一系列激活和裂解作用使C5b與C6～9結(jié)合成復(fù)合體，淹沒在紅細(xì)胞雙層脂膜中，發(fā)生離子滲漏，特別是鉀離子喪失鈉離子進(jìn)入細(xì)胞，紅細(xì)胞腫脹，以致在血管內(nèi)溶血。