腎病綜合征疾病病因

(一)發(fā)病原因

　　一般來說，凡能引起腎小球濾過膜損傷的因素都可以導(dǎo)致腎病綜合征。根據(jù)病因可將其分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者之診斷主要依靠排除繼發(fā)性腎病綜合征。原發(fā)性腎病綜合征病因不明，研究結(jié)果提示免疫機(jī)制，尤其是細(xì)胞免疫變化可能和發(fā)病有關(guān)，此外脂代謝紊亂、凝血因子的變化及大量蛋白尿亦參與本病的發(fā)生。繼發(fā)性腎病綜合征常見病因有以下幾類。

　　1.感染 細(xì)菌感染，見于鏈球菌感染后腎炎、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、分流腎炎、麻風(fēng)、梅毒、結(jié)核、慢性腎盂腎炎伴反流性腎病等;病毒感染見于乙型肝炎、巨細(xì)胞病毒、傳染性單核細(xì)胞增多癥、人類免疫缺陷病毒;寄生蟲感染見于瘧原蟲、弓形蟲病、蠕蟲、血吸蟲病、絲蟲病。

　　2.藥物或中毒、過敏 有機(jī)或無機(jī)汞、有機(jī)金及銀、青霉胺、二醋嗎啡、丙磺舒、非甾體抗炎藥、三甲雙酮等藥物;蜂蟄、蛇毒;花粉、疫苗、抗毒素等過敏。

　　3.腫瘤 肺、胃、結(jié)腸、乳腺、卵巢、甲狀腺等腫瘤，白血病及淋巴瘤，Willm瘤等。

　　4.系統(tǒng)性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病、皮肌炎、舍格倫綜合征、過敏性紫癜、淀粉樣變等。

　　5.代謝性疾病 糖尿病、甲狀腺疾病。

　　6.遺傳性疾病 先天性腎病綜合征、Alport綜合征、Fabry病、鐮狀細(xì)胞貧血、指甲-臏骨綜合征、脂肪營養(yǎng)不良、家族性腎綜等。

　　7.其他 子癇、移植腎慢性排異、惡性腎硬化、腎動脈狹窄等。

　　在我國繼發(fā)性腎病綜合征中，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病腎病、過敏性紫癜最為常見。此處重點介紹原發(fā)性腎病綜合征。

　　兒童患者原發(fā)性腎病綜合征常見的病理組織學(xué)改變是以微小病變型為主。成人則主要是局灶節(jié)段性腎炎、膜型腎病和微小病變型。

　　近年來成人腎病綜合征病因有明顯變遷，1970～1980年期間膜型腎病是最常見原因，其次是微小病變腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化。有人認(rèn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化不應(yīng)發(fā)生腎病綜合征，但臨床腎活檢證實，局灶節(jié)段性腎小球硬化超過了膜型腎病。Mark等報道，1976～1979年膜型腎病占36%，微小病變?yōu)?3%，局灶節(jié)段性硬化(FSGS)占15%。而1995～1997年FSGS已是腎病綜合征主要病因，占35%。他們還發(fā)現(xiàn)在1995～1997年組中在黑人腎病綜合征FSGS占50%，而且67%的年齡在45歲以內(nèi)。微小病變腎病綜合征呈減少趨勢，膜增殖性腎炎也呈減少趨勢，而系膜IgA腎病則逐年增加。資料顯示年齡在44歲以上病例中有10%AL淀粉樣腎病，但未能證實為多發(fā)性骨髓瘤和副球蛋白血癥。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　原發(fā)性腎病綜合征由于其病理類型不同，發(fā)病機(jī)制也不盡相同。

　　1.腎病綜合征常見的幾種病理類型

　　(1)微小病變(MCNS)：光鏡下腎小球基本正常，偶見上皮細(xì)胞腫脹，輕微的系膜細(xì)胞增生。免疫熒光無陽性發(fā)現(xiàn)，偶可見微量免疫球蛋白和補(bǔ)體C3的沉積。電鏡下足突廣泛融合消失，伴上皮細(xì)胞空泡變性、微絨毛形成，無電子致密物沉積。是小兒腎病綜合征最常見的病理類型。

　　(2)系膜增生性腎炎(MSPGN)：彌漫性腎小球系膜細(xì)胞增生伴基質(zhì)增多為本病特征性改變。光鏡下腎小球系膜細(xì)胞增殖，每個系膜區(qū)系膜細(xì)胞在3個以上。系膜基質(zhì)增多，重度病變系膜基質(zhì)擴(kuò)張壓迫局部毛細(xì)血管襻，導(dǎo)致管腔狹窄，小動脈透明變性，部分可發(fā)展為局灶節(jié)段性腎小球硬化，可出現(xiàn)間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤及纖維化，腎小管萎縮，腎血管一般正常。電鏡下可見系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)增多，重癥可見節(jié)段性系膜插入。系膜區(qū)內(nèi)皮下可見電子致密物沉積。重度蛋白尿可見臟層上皮細(xì)胞腫脹及輕中不等的足突融合。系膜區(qū)可有IgG、IgM和(或)補(bǔ)體C3沉積。

　　(3)局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)：特征為局灶損害，影響少數(shù)腎小球(局灶)及腎小球的局部(節(jié)段)。起始于近髓質(zhì)的腎小球受累，輕者僅累及數(shù)個毛細(xì)血管襻區(qū)，重者波及大部分腎小球，病變呈均勻一致的無細(xì)胞或細(xì)胞極少的透明變性物質(zhì)，嚴(yán)重見球囊粘連。另一種為局灶性全腎小球硬化。受累腎單位的腎小管上皮細(xì)胞常萎縮，周圍基質(zhì)見細(xì)胞浸潤，纖維化。電鏡下顯示大部分腎小球或全部腎小球足突融合，上皮細(xì)胞及其足突與基底膜脫離為本病早期病變，內(nèi)皮細(xì)胞和系膜處有電子致密物沉積。免疫熒光檢查在硬化區(qū)見IgM及C3呈不規(guī)則、團(tuán)狀、結(jié)節(jié)狀沉積。無病變的腎小球呈陰性或彌漫IgM、C3沉積，IgA、IgG少見。

　　(4)膜增殖性腎炎(MPGN)：也稱系膜毛細(xì)血管性腎炎。病理改變以系膜細(xì)胞增殖、毛細(xì)血管襻增厚及基底膜的雙軌為主要特點。彌漫性系膜細(xì)胞增殖，增殖的系膜基質(zhì)插入內(nèi)皮與基膜之間，基膜出現(xiàn)雙軌改變。依電子致密物沉積部位將MPGN分為Ⅲ型。Ⅰ型內(nèi)皮下及系膜區(qū)均有電子致密物，免疫熒光檢查可見IgG、IgM、C3、C4沿基底膜沉積;Ⅱ型基底膜內(nèi)條帶狀電子致密物，免疫熒光檢查以C3沉著為主，免疫球蛋白較少見;Ⅲ型內(nèi)皮下，上皮下及系膜區(qū)均有電子致密物，免疫熒光檢查以C3沉著為主，伴或不伴有IgG、IgM沉著。常伴有間質(zhì)單核細(xì)胞浸潤、纖維化及腎小管萎縮。

　　(5)膜性腎病(MN)：光鏡下可見毛細(xì)血管壁增厚，腎小球基膜外上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，基膜上有多個細(xì)小釘突，而腎小球細(xì)胞增殖不明顯。晚期病變加重，可發(fā)展成硬化及透明樣變，近曲小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)空泡變性。電鏡下可見上皮細(xì)胞下有電子致密物沉積，且被釘突所分隔，足突細(xì)胞融合。免疫熒光可見上皮下免疫球蛋白呈特征性細(xì)顆粒狀沉積，以IgG最常見。1/3的病例有C3沉積。其分期是Ⅰ期為早期上皮細(xì)胞下沉積期;Ⅱ期為釘突形成期;Ⅲ期為基底膜內(nèi)沉積期;Ⅳ期為硬化期。

　　(6)IgA腎病：系膜區(qū)顯著IgA沉積。WHO將IgA腎病組織學(xué)表現(xiàn)分5級：Ⅰ級輕度損害;Ⅱ級微小病變伴少量節(jié)段性增殖;Ⅲ級局灶節(jié)段性腎小球腎炎;Ⅳ級彌漫性系膜損害伴增殖和硬化;Ⅴ級彌漫硬化性腎小球腎炎累及80%以上腎小球。腎小管間質(zhì)病變是進(jìn)行性腎小球損害的重要標(biāo)志，腎小管間質(zhì)病變重者提示預(yù)后差。

　　病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人類腎活檢標(biāo)本中存在免疫球蛋白、補(bǔ)體蛋白、淋巴造血細(xì)胞及與免疫沉積相應(yīng)的電子致密物。對實驗動物模型研究結(jié)果的嚴(yán)密分析為對腎小球病變的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識提供了基礎(chǔ)。多種類型的人類腎小球腎炎由活化的免疫系統(tǒng)介導(dǎo)。腎小球病變的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，可分為初級機(jī)制和次級機(jī)制。初級機(jī)制著重于引起腎小球病變的原發(fā)因素(盡管原發(fā)因素很少單獨引起顯著的病變)。體液免疫系統(tǒng)依賴于淋巴細(xì)胞的活化抗體產(chǎn)生。體液免疫系統(tǒng)通過兩種基本機(jī)制引起腎小球病變：①抗體與腎小球原位抗原發(fā)生反應(yīng)(可導(dǎo)致或不導(dǎo)致免疫復(fù)合物的形成);②抗體與循環(huán)的可溶性抗原結(jié)合導(dǎo)致免疫復(fù)合物在腎小球的沉積。次級機(jī)制是指在初級機(jī)制之后的炎癥介質(zhì)所介導(dǎo)的病變。這些介質(zhì)包括：多形核白細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板和激活的補(bǔ)體成分。被激活的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)。參與次級機(jī)制的介質(zhì)包括：細(xì)胞因子、生長因子、活性氧、生物活性脂質(zhì)、蛋白酶、血管活性物質(zhì)(內(nèi)皮素和內(nèi)皮源性松弛因子)。

　　2.誘導(dǎo)腎小球病變的體液免疫機(jī)制

　　抗體介導(dǎo)的腎小球病變主要是由B細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)所致。B細(xì)胞膜表面存在大量的免疫球蛋白分子，可與巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞呈遞的抗原相結(jié)合。T輔助細(xì)胞通過直接接觸或釋放可溶性的B細(xì)胞生長因子參與上述過程。活化的B細(xì)胞進(jìn)一步增殖與分化，并形成分泌抗體的漿細(xì)胞和記憶細(xì)胞。T輔助細(xì)胞可被T抑制細(xì)胞所抑制。抗體的產(chǎn)生和活性可被抗獨特型抗體(與初級抗體的高變區(qū)結(jié)合)所阻斷。T輔助細(xì)胞識別與MHCⅡ類分子結(jié)合的抗原，因此有人推斷某些MHCⅡ類基因與免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎有關(guān)。腎小球基底膜的天然組分如膠原蛋白Ⅳ、層粘連蛋白、纖維連接蛋白、硫酸肝素糖蛋白等，可成為自身抗體攻擊的靶位，從而導(dǎo)致抗腎小球基底膜腎炎的發(fā)生。抗腎小球基底膜腎炎的發(fā)病機(jī)制可能為：

①外來抗原與腎小球基底膜抗原的交叉反應(yīng)性(分子模擬);

②原先隱蔽的抗原決定簇暴露;

③腎小球基底膜產(chǎn)生新抗原或腎小球基底膜生理組分改變刺激產(chǎn)生循環(huán)抗體與腎小球基底膜結(jié)合。抗體與腎小球基底膜結(jié)合直接導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)和功能的改變。實驗表明在無炎癥介體(如補(bǔ)體蛋白、淋巴造血細(xì)胞)的前提下，以抗腎小球基底膜抗體灌注離體腎臟，可導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管壁電荷屏障的破壞，從而導(dǎo)致蛋白尿，以及腎小球濾過率的下降。超微結(jié)構(gòu)改變?yōu)槟I小球基底膜層粘連蛋白重排、足突融合、腎小球基底膜失去陰離子結(jié)合位點及細(xì)胞損傷。盡管系膜基質(zhì)與腎小球基底膜有某些共同的成分，但也可能存在一些系膜基質(zhì)特有的抗原成為免疫攻擊的對象。給鼠注入抗系膜基質(zhì)成分的單克隆抗體可導(dǎo)致電子致密物的沉積，但未發(fā)現(xiàn)組織學(xué)改變及蛋白尿。文獻(xiàn)報道在一位IgA腎病患者血清及腎臟洗脫物中發(fā)現(xiàn)了抗系膜基質(zhì)抗體。有3種與腎小球固有細(xì)胞表面抗原結(jié)合抗體相關(guān)的實驗動物模型。針對上皮細(xì)胞的抗體可導(dǎo)致主動或被動性海曼(Heymann)腎炎、針對系膜細(xì)胞的抗體可導(dǎo)致抗-Thy-1抗體腎炎、針對內(nèi)皮細(xì)胞的抗體可導(dǎo)致血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶腎炎。這幾種腎小球病變的發(fā)生有的與腎小球原位免疫復(fù)合物的形成有關(guān)，有的與正常細(xì)胞功能紊亂有關(guān)而與免疫復(fù)合物的形成無關(guān)。

　　外源性大分子種植于腎小球內(nèi)也會成為抗體攻擊的目標(biāo)，從而導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物的形成。這一途徑可以解釋人類暴露于某些藥物、毒素、微生物或發(fā)生腫瘤后發(fā)生的多種類型的免疫復(fù)合物性腎炎。遠(yuǎn)離腎臟的內(nèi)源性抗原可通過相似的機(jī)制導(dǎo)致腎臟病變。

　　循環(huán)免疫復(fù)合物也會導(dǎo)致人類腎小球腎炎的發(fā)生。假定的抗原有：外源性血清蛋白、毒品、食物抗原、感染性微生物(細(xì)菌、寄生蟲、病毒、真菌、支原體)和一些內(nèi)源性抗原如核酸、甲狀腺抗原、腫瘤抗原、核非DNA物質(zhì)、紅細(xì)胞抗原、腎小管抗原。20世紀(jì)50年代人們已認(rèn)識到可溶性循環(huán)免疫復(fù)合物在導(dǎo)致腎小球病變方面的作用。多個相互關(guān)聯(lián)的因素共同作用，決定了循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球并引起腎小球病變。抗原必須有免疫原性，這常由使用抗原的劑量和途徑?jīng)Q定;抗原必須在循環(huán)中存留足夠的時間以便與抗體結(jié)合;免疫復(fù)合物的大小取決于抗原抗體比率;抗體結(jié)合位點的數(shù)目決定免疫復(fù)合物的大小和其在腎小球中沉積的方式;含有多價抗原的免疫復(fù)合物往往沉積于系膜細(xì)胞，而含有低價抗原的免疫復(fù)合物多沿著腎小球毛細(xì)血管壁沉積。抗原的荷電性會影響抗原與腎小球的結(jié)合和原位免疫復(fù)合物的形成。陽離子抗原的腎毒性比中性抗原或陰性抗原強(qiáng)。在腎小球病變后如持續(xù)存在高水平的循環(huán)抗原會減輕腎小球病變。可能是抗原改變了與腎小球結(jié)合的免疫復(fù)合物的晶格結(jié)構(gòu)將其轉(zhuǎn)換成小的可溶性免疫復(fù)合物，也可能過量抗原可促進(jìn)上皮下免疫復(fù)合物的清除。抗體的量和親和性也影響免疫復(fù)合物的生理特性。抗原抗體接近等價的大晶格結(jié)構(gòu)的免疫復(fù)合物可被單核吞噬系統(tǒng)有效地清除，小的免疫復(fù)合物可自由通過腎小球，只有中等大小的免疫復(fù)合物才會滯留在腎小球。抗體的親和性(與抗原結(jié)合力)影響免疫復(fù)合物的穩(wěn)定性，并最終影響免疫復(fù)合物的大小。以低親和性的抗體制備的免疫復(fù)合物易解離，在腎小球毛細(xì)血管壁上重新結(jié)合，高親和性抗體形成穩(wěn)定的免疫復(fù)合物常出現(xiàn)于系膜細(xì)胞。

　　單核吞噬系統(tǒng)在清除循環(huán)免疫復(fù)合物方面有重要作用。腎小球腎炎的發(fā)生與單核吞噬系統(tǒng)飽和有關(guān)。靈長類動物可溶性抗原抗體復(fù)合物可結(jié)合到紅細(xì)胞CR1受體，紅細(xì)胞可將免疫復(fù)合物攜帶至肝臟清除。這一過程要依賴補(bǔ)體的激活。

　　3.誘導(dǎo)腎小球病變的細(xì)胞免疫機(jī)制

　　與B細(xì)胞不同，T淋巴細(xì)胞不能直接結(jié)合抗原。抗原呈遞細(xì)胞加工并向T輔助細(xì)胞呈遞抗原。T細(xì)胞受體識別抗原呈遞細(xì)胞表面的和抗原分子結(jié)合的復(fù)合體。T輔助細(xì)胞分化、增殖并分泌多種可溶性細(xì)胞因子，輔助T、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞免疫應(yīng)答，可使活化的T細(xì)胞發(fā)揮直接效應(yīng)，如T細(xì)胞殺傷作用和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(DTH)。聚集的單核細(xì)胞是繼而發(fā)生的組織損傷的主要效應(yīng)細(xì)胞。致敏的T淋巴細(xì)胞參與了大多數(shù)的體液免疫反應(yīng)。許多觀察結(jié)果提示人類腎臟微小病變病是淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。微小病變病蛋白尿的發(fā)生可能是由淋巴因子介導(dǎo)的，這些淋巴因子是在腎臟局部產(chǎn)生的，在整體水平上不能測及。

　　4.腎小球病變的次級介體

　　在引起腎小球病變的初級免疫發(fā)病機(jī)制啟動后，一系列次級介體被激活并聚集，導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)。多形核白細(xì)胞出現(xiàn)于多種腎小球腎炎。激活的補(bǔ)體蛋白C3a、C5a具有趨化特性，吸引多形核白細(xì)胞在炎癥部位聚集。多形核白細(xì)胞也可通過Fc受體直接與種植于腎小球基底膜的抗體結(jié)合。多形核白細(xì)胞膜表面有相當(dāng)數(shù)量的受體可與內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)分子(可能在炎癥的過程中暴露)結(jié)合。多形核白細(xì)胞合成并在嗜天青顆粒和其他特殊顆粒內(nèi)貯存多種毒性物質(zhì)，當(dāng)多形核白細(xì)胞被激活時釋放出胞外。其中蛋白水解酶與腎小球病變的發(fā)生有關(guān)。絲氨酸蛋白酶(彈性蛋白酶、組織蛋白酶)和兩種金屬蛋白酶(多形核白細(xì)胞的膠原酶、明膠酶)能降解基質(zhì)蛋白，而腎小球基底膜的降解會導(dǎo)致蛋白尿。許多多形核白細(xì)胞來源的物質(zhì)可導(dǎo)致腎小球病變。蛋白水解酶可激活其他的血漿蛋白級聯(lián)反應(yīng)，如凝血級聯(lián)反應(yīng);多型核白細(xì)胞釋放的陽離子蛋白可結(jié)合并中和腎小球基底膜的陰離子位點;多型核白細(xì)胞可合成磷脂代謝產(chǎn)物(前列腺素、血栓素、白三烯和血小板活化因子)和血管活性物質(zhì)(組胺)以及活性氧代謝產(chǎn)物。

　　用單克隆抗體結(jié)合人類腎臟活檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)多種腎小球疾病有單核巨噬細(xì)胞參與，尤其是新月體性和感染后性腎小球腎炎。盡管多數(shù)單核巨噬細(xì)胞是從循環(huán)浸潤腎小球，但也可為原位增殖而來。理論上，單核巨噬細(xì)胞和多型核白細(xì)胞聚集的機(jī)制在很大程度上相同，但也有實驗證明是通過非補(bǔ)體依賴機(jī)制。在遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)中單核細(xì)胞的浸潤是由激活的T淋巴細(xì)胞釋放的可溶性的淋巴因子介導(dǎo)。纖維蛋白似乎有單核巨噬細(xì)胞趨化因子的特性，尤其對于新月體中的單核細(xì)胞。黏附于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞遷移到腎小球病變部位的基本步驟。單核巨噬細(xì)胞與多形核白細(xì)胞有相似的膜黏附分子，因此可與內(nèi)皮細(xì)胞和各種細(xì)胞外基質(zhì)成分上的相應(yīng)受體結(jié)合。β1整合素、VLA-4(表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞，但不表達(dá)于多形核白細(xì)胞)可與纖維連結(jié)蛋白和VCAM-1結(jié)合。單核巨噬細(xì)胞在腎小球病變中可能的作用為：

①吞噬作用：可協(xié)助清除免疫反應(yīng)物，也能激活其他生物合成反應(yīng);

②抗原呈遞：浸潤的單核巨噬細(xì)胞多數(shù)表達(dá)MHCⅡ類抗原并觸發(fā)腎小球原位的細(xì)胞免疫反應(yīng);

③產(chǎn)生細(xì)胞因子，介導(dǎo)腎小球炎癥反應(yīng);

④前凝血質(zhì)和纖溶活性;

⑤血小板激活因子;

⑥基質(zhì)降解酶：基質(zhì)降解酶可降解腎小球基底膜;

⑦其他：蛋白酶，協(xié)助溶解結(jié)合于腎小球的免疫復(fù)合物;

⑧活性氧代謝產(chǎn)物;

⑨血管活性物質(zhì);

⑩陽離子蛋白。

　　腎小球病變部位血小板聚集的機(jī)制尚不明了。血小板釋放的一些物質(zhì)可能會損傷腎小球。生物活性脂包括血小板活化因子和血栓素A2，血栓素A2是一種血管收縮藥，可減少腎小球濾過率。血小板源性的生長因子可促進(jìn)系膜增殖和收縮，并且能促進(jìn)系膜對白細(xì)胞的化學(xué)吸引，放大炎癥反應(yīng)。血小板因子Ⅳ不僅是白細(xì)胞趨化因子，而且是一種陽離子蛋白，在狼瘡腎炎、膜性腎小球腎炎、膜性增殖性腎小球腎炎和節(jié)段性腎小球硬化中都可發(fā)現(xiàn)血小板因子Ⅳ與腎小球毛細(xì)血管壁陰離子位點相結(jié)合。血小板來源的肝素酶也可破壞腎小球基底膜的陰離子屏障。其他可能引起腎小球病變的血小板活性和產(chǎn)物包括：激活補(bǔ)體級聯(lián)的C3和C5;血管活性胺如組胺和5-羥色胺，后者有直接的腎毒性。血小板激活因子有致炎、平滑肌收縮、升高血壓的活性。血小板激活因子由血小板、多形核白細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞釋放。內(nèi)毒素、C3、C5、免疫球蛋白Fc段、白三烯、血小板源性生長因子、鈣離子、血管活性肽參與吞噬過程。血小板激活因子可引起血小板聚集、活化和脫顆粒;可趨化和激活白細(xì)胞;可激活和收縮系膜細(xì)胞而產(chǎn)生花生四烯酸代謝產(chǎn)物和活性氧代謝產(chǎn)物;可改變微循環(huán)的通透性和緊張性;可激活補(bǔ)體并具有免疫抑制效應(yīng)。生長因子和細(xì)胞因子是多肽分子，可與靶細(xì)胞表面的特異受體結(jié)合而啟動一系列細(xì)胞反應(yīng)。其中有些因子是由腎臟本身的細(xì)胞和(或)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的，以旁分泌的方式作用于鄰近的細(xì)胞或以自分泌的方式作用。近來人們致力于確認(rèn)各種因子對腎小球細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)。可以預(yù)見在21世紀(jì)這一領(lǐng)域的研究將為免疫介導(dǎo)的腎小球病變的發(fā)病機(jī)制提供新的見解。

　　一些腎小球疾病在腎小球叢中有纖維蛋白的沉積。證明凝血系統(tǒng)在新月體形成中起作用。有人認(rèn)為持續(xù)的纖維蛋白沉積會導(dǎo)致腎臟硬化。形態(tài)學(xué)研究提示，當(dāng)最初的病變將腎小球基底膜片段和Hageman因子釋放入包曼囊時，激活內(nèi)源性凝血途徑產(chǎn)生纖維蛋白即白細(xì)胞趨化劑，會導(dǎo)致單核細(xì)胞的聚集和新月體的形成。纖維蛋白降解產(chǎn)物對內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞有毒性效應(yīng)。Hageman因子除了其促凝血和纖溶活性，還具有趨化和激活白細(xì)胞，激活補(bǔ)體，產(chǎn)生血管舒緩素和緩激肽等許多生物學(xué)效應(yīng)，均與腎小球病變有關(guān)。事實證明，與免疫性腎小球疾病有關(guān)的纖維蛋白多數(shù)由外源性凝血途徑產(chǎn)生。侵入腎小球的單核細(xì)胞是組織因子促凝活性的關(guān)鍵來源。單核細(xì)胞協(xié)同T細(xì)胞產(chǎn)生至少3種不同的促凝因子，免疫復(fù)合物、細(xì)胞結(jié)合抗體、內(nèi)毒素和植物血凝素可觸發(fā)單核細(xì)胞的促凝活性;單核細(xì)胞還釋放單核因子(如TNF或IL-1)激內(nèi)皮細(xì)胞的組織因子活性。纖維蛋白降解率的降低也會促進(jìn)纖維蛋白相關(guān)的腎小球病變。

　　補(bǔ)體系統(tǒng)有雙重作用。它能阻止免疫復(fù)合物在組織的沉積，也能促進(jìn)免疫反應(yīng)。補(bǔ)體通過兩種不同的機(jī)制引起腎小球病變：

①C5a激發(fā)白細(xì)胞反應(yīng);

②MAC(膜攻擊復(fù)合物)直接損傷能力。補(bǔ)體激活后產(chǎn)生C4a、C3a、C5a具有趨化活性，可導(dǎo)致多形核白細(xì)胞的聚集和激活。多形核白細(xì)胞也可通過CR1和CR3與激活的補(bǔ)體成分免疫黏附。MAC可直接導(dǎo)致腎小球病變而不需要細(xì)胞介導(dǎo)。在人類免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎(狼瘡腎炎、膜性腎小球腎炎、IgA腎病、鏈球菌感染性腎小球腎炎)患者的腎活檢標(biāo)本上可發(fā)現(xiàn)MAC。MAC可破壞細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致鈣離子的內(nèi)流，擾亂細(xì)胞內(nèi)代謝功能。MAC的形成最終導(dǎo)致腎小球病變和出現(xiàn)蛋白尿。體外實驗表明參與經(jīng)典途徑的補(bǔ)體成分可通過干擾免疫復(fù)合物的聚集使之被單核吞噬系統(tǒng)吞噬而維持循環(huán)免疫復(fù)合物的可溶性。補(bǔ)體可通過調(diào)理作用促進(jìn)肝細(xì)胞清除免疫復(fù)合物。在體外補(bǔ)體替代激活途徑可溶解沉淀的免疫復(fù)合物。遺傳性補(bǔ)體缺乏患者腎小球腎炎發(fā)生增加。

　　活性代謝產(chǎn)物包括超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基和次氯酸。活性氧代謝產(chǎn)物，與細(xì)胞膜不飽和脂肪酸、DNA的核苷酸以及蛋白質(zhì)的巰基相互作用。活性氧代謝產(chǎn)物可直接或間接通過激活蛋白酶(膠原酶、白明膠酶)抑制溶膠原酶抑制因子使腎小球基底膜易于降解;通過與次氯酸衍生物的相互作用使腎小球結(jié)構(gòu)鹵化;介導(dǎo)細(xì)胞毒性和系膜細(xì)胞溶解;擴(kuò)張微循環(huán)致使腎小球固有細(xì)胞代謝活性改變(cAMP增加、花生四烯酸代謝改變、RAF和TNFα合成)。活性氧代謝產(chǎn)物的間接效應(yīng)包括：白細(xì)胞趨化和黏附、免疫復(fù)合物交聯(lián)、改變細(xì)胞免疫。

　　二十碳不飽和脂肪酸是來源于花生四烯酸和其他多不飽和脂肪酸的自體有效物質(zhì)。前列腺素和血栓素來源于環(huán)加氧酶途徑，白三烯來源于脂加氧酶途徑。前列腺素E2可減少免疫復(fù)合物的沉積，可抑制膠原的合成從而減少腎小球硬化;可抑制T、B淋巴細(xì)胞的功能，抑制巨噬細(xì)胞聚集和表達(dá)Ia抗原，抑制細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子和白介素-1)、溶酶體酶和活性氧代謝產(chǎn)物的釋放;可保持腎血流量從而維持腎小球濾過率。系膜細(xì)胞是前列腺素E2最主要的來源。血栓素A2可降低腎小球濾過率。白三烯B4對白細(xì)胞具有趨化作用。可促進(jìn)其表達(dá)補(bǔ)體受體1和釋放溶酶體酶及活性氧代謝產(chǎn)物，還可增加其對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。

　　內(nèi)皮素包括一組多肽物質(zhì)，其對腎功能的影響包括：增加腎血管阻力;降低腎小球濾過率、腎血流量和超濾系數(shù);改變鈉的運(yùn)輸。在腎小球內(nèi)皮素由內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞產(chǎn)生。腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮素受體。轉(zhuǎn)化生長因子-β、凝血酶和血栓素可刺激培養(yǎng)的系膜細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素。內(nèi)皮素可使系膜細(xì)胞收縮、增殖和合成二十碳不飽和脂肪酸、血小板源性生長因子和血小板活化因子。幾種內(nèi)皮衍生因子可引起血管舒張。內(nèi)皮源性舒張因子與含氮的氧化物同義。內(nèi)皮源性舒張因子可增加系膜細(xì)胞的環(huán)鳥苷酸水平，抑制有絲分裂，抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的系膜收縮，抑制血小板的黏附和聚集。